乳腺癌腋淋巴結抽樣和亞甲藍示蹤前哨淋巴結活檢的對照研究

范忠林， 耿翠芝， 齊義新， 李云濤， 周 濤

腋淋巴結的轉移狀況是乳腺癌正確分期、判斷預后以及指導手術后輔助治療的主要依據。然而，腋淋巴結清掃對于無淋巴結轉移的早期乳腺癌患者無任何治療價值，只能增加患者手術后的并發癥，如患側上肢水腫，肩關節活動障礙，局部和上臂麻木、疼痛等。為提高患者的生存質量，減少手術后并發癥，近年來國內外學者圍繞著臨床腋淋巴結陰性的早期乳腺癌進行了大量的研究。迄今，判定腋淋巴結有無轉移主要有3種方式，即腋淋巴結切除(axillary lymph node dissection, ALND)，前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)和腋淋巴結抽樣檢查(axillary node sampling，ANS)[1，2]。為了解早期乳腺癌腋淋巴結抽樣檢查和前哨淋巴結活檢的臨床價值，我們采用腋淋巴結抽樣檢查、亞甲藍示蹤前哨淋巴結活檢和腋淋巴結切除相結合的方法，并進行對照研究，現將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2008年1月至2008年8月，選擇臨床腋淋巴結陰性的早期乳腺癌患者100例，全部為女性，年齡20～72歲，中位年齡49歲。病理類型包括：浸潤性導管癌60例，浸潤性小葉癌19例，腺上皮增生癌變7例，腺樣囊性癌和髓樣癌各2例，導管小葉混合型癌、雙灶性浸潤性導管癌、浸潤性導管癌合并增生癌變、乳頭狀腺癌、小細胞癌、大導管癌伴Paget病、腺癌伴化生性骨肉瘤、黏液腺癌、化生性癌和管狀腺癌各1例。腫瘤最大直徑均在4 cm以下。手術方式包括改良根治術(Auchincloss術式)86例，保乳術11例，乳房切除加腋淋巴結切除術3例。

1.2 研究方法 手術前10 min左右，于腫瘤表面的皮下脂肪組織內注射2%亞甲藍2～4 mL，活檢術后的患者亞甲藍注射于切口旁。注射后輕輕按揉局部。手術時常規游離皮瓣，至腋下區域時放射狀切開乳腺組織，于胸大肌和背闊肌之間，肋間臂神經周圍及下方的胸外側靜脈周圍的脂肪組織內尋找淋巴結。若發現藍染淋巴結即將其及周圍可觸及的淋巴結切除，若未發現藍染淋巴結則靠觸摸法切除數枚淋巴結。這些淋巴結均視為抽樣檢查的淋巴結，將其中藍染的淋巴結視為前哨淋巴結。然后常規清除第1、2水平淋巴脂肪組織，解剖淋巴結后分別送常規病理檢查。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，采用卡方檢驗和fisher精確概率法分析數據。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床病理資料 本組100例，共切取淋巴結17 199枚(7～35枚/例)，人均17.2枚。病理證實腋淋巴結轉移者28例，共有51枚轉移淋巴結，其中1、2、3和4枚淋巴結轉移分別為14、7、5和2例。99例淋巴結抽樣成功，切取淋巴結430枚(1～8枚/例)，人均4.3枚；25例抽樣淋巴結陽性，假陰性3例，其中1枚淋巴結轉移者2例，2枚淋巴結轉移者1例。84例發現藍染淋巴結，共188枚，人均2.2枚，16例發現轉移淋巴結，假陰性4例，其中5例于抽樣區域以外發現了10枚藍染淋巴結，均未發現轉移。16例未發現藍染淋巴結的患者中4例有轉移。淋巴結抽樣失敗的1例，手術后解剖出12枚淋巴結均未發現轉移。局部注射亞甲藍，除部分病例發現尿液顏色有改變外，未發現過敏及其他不良反應。

2.2 統計學分析 腋淋巴結抽樣檢查的檢出率為99%(99/100)，前哨淋巴結活檢的檢出率為84%(84/100)，兩者比較差異有統計學意義(χ2=14.46，P<0.001)。兩者的正確率和假陰性率分別為97%(96/99)和94%(79/84)，10.7%(3/28)和16.7%(4/24)，兩組比較差異無統計學意義(均P>0.05)。

3 討論

腋淋巴結的抽樣檢查開始于20世紀60年代，主要是靠觸摸法切取下腋區淋巴結，或稱腋尾淋巴結(axillary tail node)或胸壁淋巴結(pectoral node)。此淋巴結位于胸外側靜脈周圍的脂肪組織內[2]。1995年Forrest等[3]報道，1980年1月至1983年10月將臨床診斷的417例乳腺癌患者(T1、T2、T3、N0、N1、M0)隨機分為腋區淋巴結抽樣(若淋巴結陽性追加放射治療)和全腋淋巴結清掃(Patey手術)兩組，排除不符合實驗要求病例，如良性疾病、淋巴瘤、多發病灶、骨轉移及失訪者，每組各203例完成實驗。結果，淋巴結抽樣和清掃兩組患者淋巴結陽性率、存活率、腋淋巴結復發率及局部復發率分別為：43.3%和39.4%，65.0%和62.6%，5.4%和3.0%，12%和21%，均無統計學意義，而腋淋巴結清掃組的術后并發癥卻明顯增多。作者認為，腋淋巴結清掃組局部復發率稍高，可能與未行放射治療有關，并指出如果適當抽樣檢查腋淋巴結陰性，術后無須常規放療。2000年Chetty等[4]報道了第3水平淋巴結清掃232例，腋淋巴結抽樣234例。前54例淋巴結抽樣患者術后均行放射治療，此后僅對淋巴結陽性者行放射治療。結果，局部復發分別為14例和15例，腋下復發8例和7例，遠處轉移各29例；5年存活率和無病生存率分別為82.1%和88.6%，76%和79.1%。2006年Tanaka等[5]報道了237例Ⅰ、Ⅱ期原發性乳腺癌，4枚腋淋巴結抽樣和腋淋巴結清掃的結果，Ⅰ、Ⅱ期患者分別為65例和172例，其敏感性、特異性和正確率分別為92.9%和93.8%，100%和100%，98.5%和98.3%；總的假陰性率為6.5%。作者認為，4枚腋淋巴結抽樣和腋淋巴結清掃一樣，是評價腋淋巴結有無轉移的一種正確方法。然而，早在1982年Kissin等[6]報道了50例腋淋巴結抽樣和全腋淋巴結清掃的對照研究，結果錯誤率達24%。認為腋淋巴結抽樣不可靠?？傊?，腋淋巴結抽樣檢查尚存有爭議，需要進一步研究。

目前，前哨淋巴結仍是乳腺癌臨床研究的熱點問題之一，在西方一些國家已成為標準的手術方式。迄今，大多數有關前哨淋巴結活檢的研究均證實，應用放射性核素或藍染料的正確率相似，應用藍染料主要是于下腋區尋找淋巴結。國內學者黃曉燕等[7]報道了101例應用亞甲藍作為前哨淋巴結活檢示蹤劑，結果前哨淋巴結的檢出率為96.04%。而本組前哨淋巴結的檢出率只有84%，明顯低于抽樣檢查的成功率。在前哨淋巴結檢出失敗的16例中，13例手術前切取活檢送冰凍切片病理檢查，3例為近期活檢術后患者。我們認為，術前活檢導致前哨淋巴結活檢失敗率增高的主要原因包括：(1)亞甲藍的注射部位不當，使大部分藥物進入活檢殘腔，影響了藥物的吸收和淋巴結著色；(2)術前活檢會引起一些大分子物質滲出，以及局部的炎癥反應會阻塞淋巴管，從而影響到前哨淋巴結檢出率。然而，腋淋巴結抽樣和前哨淋巴結活檢的正確率和假陰性率卻無明顯差別。通常文獻報道前哨淋巴結活檢的假陰性率在5%～10%之間。Zavagno等[8]報道前哨淋巴結的檢出率為95.0%(662/697)，假陰性率為16.7%，其中T1腫瘤的假陰性率為23.4%。本組的假陰性率高達20%，可能與病例數較少，技術不夠嫻熟有關。

腋淋巴結抽樣通常僅須通過觸摸切除數枚腫大的淋巴結，不需要特殊的設備或藥物，簡便易行，而且不易受術中或術前活檢等因素的影響,成功率較高，本組抽樣失敗1例發生于實驗的初始階段。隨著研究的進展，抽樣檢查的假陰性率或有望下降，我們認為此方法具有臨床研究和應用價值。我們同意Purdie[9]所提出的觀點，即結合藍染料和核素示蹤的方法，可以保證抽樣的淋巴結內有前哨淋巴結，同時也有助于淋巴結的抽樣檢查。

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[3] Forrest AP,Everington D,McDonald CC,et al. The Edingburgh randomized trial of axillary sampling or clearance after mastectomy[J]. Br J Surg, 1995, 82(11):1504-1508.

[4] Chetty U,Jack W,Prescott RJ,et al.Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial Edinburgh Breast Unit[J]. Br J Surg, 2000, 87(2):163-169.

[5] Tanaka K,Yamamoto D,Kanematsu S,et al.Afour node axillary sampling tril on breast cancer patients[J]. Breast, 2006,15(2):203-209.

[6] Kissin MW,Thompson EM,Price AB,et al.The inadequacy of axillary sampling in breast cancer[J].Lancet,1982, 1(8283):1210-1212.

[7] 黃曉燕，邵志敏，吳炅，等.亞甲藍示蹤劑在乳腺癌前哨淋巴結活檢中的應用及影響因素[J].癌癥，2007，26(10)：1133-1137.

[8] Zavagno G, Del Bianco P,Koussis H,et al.Clinical impact of false-negative sentinel lymph node in breast cancer[J]. Eur J Surg Oncol,2008，34(6):620-625.

[9] Purdie CA.Sentinel lymph node biopsy: review of the literature and guidelines for pathological handing and reporting[J]. Current Diagnostic Pathology，2007，13(2):106-115.