女性圍絕經期健康大講堂（之四）

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雌激素補充療法的過去、現在及未來（下）

不同給藥途徑的雌激素具有不同特點

美國國立衛生研究院（NIH）于1991年啟動了一項由心血管專家設計的、計劃長達15年的、斥資6.28億美元進行的女性健康行動（Women's Health Initiative，簡稱WHI），在這項行動中的研究表明，激素補充治療的另一個副作用就是靜脈血栓的發生率增加，這是因為口服的雌激素制劑具有肝臟首過效應，即口服的藥物經腸道吸收后首先進入肝臟代謝，然后再進入全身起作用，這樣會發生三個方面的問題：第一個方面是口服的雌激素在肝內被大量滅活，口服生物利用度極低；第二個方面是在肝臟代謝過程中會增加肝臟負擔，在已有肝臟疾患者中會造成肝功能損傷。還有最重要的一個方面是，大多數的凝血和抗凝因子都是在肝臟中合成的，雌激素在肝臟中代謝的過程可能會影響這些因子的合成和滅活，從而增加血栓形成的風險。

經皮吸收的雌激素成為激素補充治療領域的又一個焦點。經皮吸收雌激素避免了肝臟首過效應，對肝功能影響小，生物利用度高。尤其對代謝影響小，在脂代謝方面，經皮雌激素可明顯降低甘油三酯，不影響血漿總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白；在糖代謝方面，低劑量與高劑量的經皮雌激素均可提高胰島素敏感性而不會改變血漿生長激素濃度。另外，經皮吸收的雌激素不會改變肝臟對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用。因此，經皮雌激素對于血脂異常，特別是甘油三酯高、患有糖尿病和高血壓且需要應用雌激素的患者更安全。有較多的臨床試驗已證實，經皮雌激素治療可以降低靜脈血栓與心血管事件風險，凝血功能不良事件的風險發生率低。非口服給藥的雌激素，還可以使凝血因子以及首過效應相關蛋白的肝誘導作用達到最低，這對心血管系統有好處。特別是，與口服雌激素相比，深靜脈血栓或肺栓塞的發生風險基本可以忽略不計。此外，經皮吸收的雌激素進入體內后，雖然也可轉化為雌酮，但雌二醇與雌酮的比例更接近自然狀態。這一比例在生育期婦女中為2∶1，而在絕經后婦女中為1∶2，絕經后婦女雌二醇與雌酮的異常比值和雄激素分泌之間的關聯性可能是增加冠心病風險的聯合因素?？诜贫己?，雌二醇與雌酮的比例為1∶5。而經皮雌激素進入體內后，雌二醇與雌酮的比例為1∶1，更接近生育期女性的比例。目前，一些初步證據表明，使用經皮吸收雌激素后乳腺癌發生風險極低（OR＝1.08）。

國際絕經學會在2004年的聲明和2005年的聲明修正中指出：①繼續推薦臨床使用雌激素補充治療，因為它能緩解更年期癥狀及改善泌尿生殖道萎縮；預防骨丟失和骨折；延緩結締組織和上皮萎縮；臨床上可能對心血管和神經系統有保護作用（尚待證實）。②沒有新的理由對雌激素補充治療期限做強行限制：不主張用藥癥狀緩解就任意停藥；早絕經的女性停藥可能會失去對心血管的保護作用；繼續服用應每年進行利弊評估。③沒有一個總體指南對個體是否要用以及是否要繼續用作出決策，腫瘤、代謝異常、心血管病、腦萎縮不僅是用雌激素補充治療女性要注意的問題，也是所有絕經后女性要警惕的健康問題。④應用雌激素或激素替代物將是延緩衰老和提高生活質量的重要措施之一?？刂萍膊〉哪繕耸穷A防，而不是治療。用激素或激素替代物是總體預防措施的一部分。

而現在，面對一個潮水般的已過生育年齡的人群，除了改變生活方式和調理營養外，雌激素補充治療也一直是這一人群用來預防疾病和維持生活質量的一種重要手段。因此，雌激素補充治療應繼續進行科學研究。

國際絕經學會2007年發布的《關于絕經后激素補充治療的最新推薦》中指出，應將激素補充治療作為維持絕經后女性健康策略的重要組成部分。

2011年，中華醫學會婦產科學分會絕經學會組指出：雌激素是女性必不可少的激素，對于維持女性的生殖和生理需求具有重要意義。雌激素缺乏時應采用相應的補充治療。激素補充治療目前基本上采用與人體自身分泌一致的天然制劑。在各種雌激素制劑中，經皮吸收的雌激素更接近于自然狀態下雌激素的分泌方式。

女性絕經后的煩惱

更年期女性的健康狀況一直令人擔憂。在我國，更年期綜合征的發生一般從40歲后開始，持續時間約4年，短則1～2年，長則5～10年。2003年，廣東省曾經做過一個大樣本的調查，結果顯示，該省女性的平均絕經年齡約為48歲，與全國的基本情況相似。更年期女性中，有10%左右的患者癥狀較重；還有少數女性在40歲以前就已絕經，在醫學上稱為卵巢早衰。

據統計，在占我國總人口約11%的40～59歲的女性中，50%以上存在絕經相關癥狀或疾病，包括骨質疏松、結腸癌、心血管疾病、老年癡呆等疾病和潮熱盜汗、失眠、煩躁、疲倦、胸悶、陰道干燥、性欲減退、性交疼痛、陰道瘙癢等癥狀。更年期綜合征成了許多女性難以邁過的坎，嚴重地影響了廣大女性的生活質量。但還有不少的女性對更年期綜合征的認識存在誤區，認為那是每個女性都必須經歷的階段，是每個女人都必須忍受的痛苦，因而從來沒有去考慮是否加以預防和治療。

女性除了生殖系統和雌激素有關，體內很多組織器官都有雌激素的靶器官。最新研究發現，女性體內有400多個部位含雌激素的受體，主要分布在子宮、陰道、乳房、盆腔（韌帶與結締組織）以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦，還有神經系統、心血管系統、骨骼、泌尿系統等。當女性進入更年期以后，隨著體內雌激素含量的大量減少，這400多處受體所在的組織、器官、系統都發生了變化：子宮萎縮、外陰萎縮、陰道萎縮、乳房萎縮、盆腔內臟器下垂；皮膚變得缺少彈性和光澤，變干、變皺、易癢，各種色素沉著漸現，毛發變得干枯和灰白；冠心病發病率顯著增高、骨質疏松悄然出現，阿爾茨海默病、牙齒脫落、弱視失明、結腸腫瘤、聲帶受損聲音變粗等接二連三出現。雌激素是女性生理健康必需的物質，也是女性天然的化妝品，使細胞分裂活躍，修復受損皮膚，增加血液供應，令雙頰顯現出動人的紅暈，減緩膠原老化，增加透明質酸合成，使皮膚具有晶瑩剔透的質感，不易生皺紋。

雌激素補充療法的未來

所謂的更年期綜合征，本質上是一種現代病。它會隨著現代化的進程而蔓延，因現代化程度的加深而惡化。圍絕經期的研究與討論是醫學領域的一個重要突破——揭示圍絕經期綜合征是由于激素缺乏引起的，是可以治療和預防的。

雌激素補充（替代）療法經歷過幾起幾落，似乎到了塵埃落定的時候。但科學探索永遠不會終止，對雌激素補充（替代）療法的研究還在繼續，到底孰是孰非，一切都要看證據。醫學界期待有更多更新的研究成果，不是讓人們感到困惑，而是更加深入、更加正確地認識這一療法，使之真正造福人類。

最新的研究成果表明：從數字看女性絕經，上世紀40年代我國女性的平均壽命是45歲；現在我國女性的平均壽命是75歲；我國女性平均絕經年齡在48歲左右；如今，女性三分之一的人生是在絕經后度過；2000年～2020年，我國絕經女性人數會增長39%。

雌激素是女性必不可少的激素，對于維持女性的生殖和生理需求具有重要意義。雌激素缺乏時應采用相應的補充治療。激素補充治療目前基本上采用與人體自身分泌一致的天然制劑（雌二醇）。在各種雌激素制劑中，經皮吸收的雌激素更接近于自然狀態下雌激素的分泌方式。如北京麥迪海藥業研發的國家新藥、專利保護品種苯甲酸雌二醇軟膏，酯化的雌二醇增加了透皮性，而具有專利的促透皮劑，不僅促進吸收還在角質和表皮內儲存并不斷吸收雌二醇入血。

苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血液和組織中緩慢水解，釋放雌二醇，延長了雌二醇的半衰期，提高了生物活性（按陰道上皮角化活性是17-β雌二醇的2.34倍）；使用后具有與正常人自身分泌激素相近的模擬性，即每日早晨涂擦后產生的吸收峰與人體分泌雌激素的時間接近，從而避免了周釋貼劑外源性雌激素恒釋吸收而可能產生對人體自身分泌雌激素能力的負反饋抑制的副作用；因其穩定性好，國際上把它作為決定雌激素活性國際單位的標準物質。臨床驗證能較快提升血中雌二醇水平，降低FSH水平，100%緩解更年期綜合征。使用者的感受是提高了睡眠質量；恢復了活力和自信；擺脫了“壞脾氣”；潮熱，盜汗也消失了；告別了健忘，重新擁有了敏銳的思考能力；皮膚的黃褐斑消失，變得紅潤、光滑細膩。更遠期的好處：它能使女性老年后降低了心腦血管病、骨質疏松骨折、癡呆、結腸癌、失明等疾病的風險，優雅享受高質量的后半生。而未來的雌激素補充治療應在正確的時間、針對正確的對象、使用正確的藥物、采取正確的給藥途徑、進行正確的治療和預防，最終達到正確的目標。