毛細支氣管炎與白三烯受體拮抗劑

馬曉暉（綜述），崔振澤，黃 燕（審校）

（大連市兒童醫院呼吸內科，遼寧大連 116012）

毛細支氣管炎是嬰幼兒期常見的下呼吸道感染性疾病，病毒感染是主要致病原因，主要為呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial viruses，RSV），其次為鼻病毒、副流感病毒、腺病毒、流感病毒、偏肺病毒，其中以咳嗽、喘憋為主要臨床特點。毛細支氣管炎的臨床表現和轉歸與一般感染性炎性反應不同，有些患兒能夠完全恢復正常，有些卻反復喘息或發展為哮喘，最終有22.1%～53.2%發展為哮喘，其原因尚未完全清楚［1］。有研究表明［2，3］，毛細支氣管炎患兒的肺泡灌洗液、血及尿中白三烯水平明顯升高，應用白三烯受體拮抗劑后，白三烯水平下降，臨床癥狀顯著緩解，提示毛細支氣管炎與哮喘有相似的發病機制。因此，白三烯受體拮抗劑的應用，有望成為早期干預、治療毛細支氣管炎，減少反復喘息的有效手段。

1 白三烯的生物學合成及作用

1.1 白三烯的生物合成 白三烯是在20世紀30年代發現的變態反應性慢反應物質，已確認是一種重要的脂質前炎性介質，它是一種二十碳不飽和脂肪酸［4］。白三烯是花生四烯酸經5-脂氧酶代謝途徑形成的代謝產物。細胞膜和核膜的脂質雙層在磷脂酶A2作用下產生花生四烯酸，花生四烯酸經5-脂氧酶催化下形成不穩定中間產物5-過氧羥基-花生四烯酸，然后轉化為環氧化物白三烯A4，白三烯A4在白三烯A4水解酶作用下形成二羥酸白三烯B4或在白三烯C4合成酶作用下形成白三烯C4，白三烯 C4在谷氨酞轉肽酶作用下轉化為白三烯D4，再在二肽酶作用下進一步代謝為白三烯E4。由于白三烯C4、白三烯D和白三烯E4均含有半胱氨?；?，因此被統稱為半胱氨酰白三烯。多種細胞參與白三烯的合成過程，包括中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞和嗜堿粒細胞等，各種細胞合成白三烯的方式、種類和數量不盡相同。

1.2 白三烯的生物學作用 白三烯在呼吸道炎癥中有十分重要的作用，其重要生物學效應包括:①促進炎性細胞（如嗜酸粒細胞）在呼吸道的聚集;②引起呼吸道平滑肌收縮;③增加血管通透性;④增加黏液分泌;⑤促進呼吸道結構細胞的增殖，從而參與呼吸道重塑。其主要生物學效應幾乎涉及哮喘發病和進展的每一個環節。研究表明［5-7］，無論在發作期還是緩解期，哮喘患者體內白三烯水平均較健康對照組高，且與哮喘嚴重程度有一定的相關性，在一定程度上反映呼吸道炎癥的嚴重程度。

2 白三烯在毛細支氣管炎中的水平

Kim等［2］對20例RSV感染毛細支氣管炎患兒，16例沒有病毒感染的急性期哮喘患兒，及14例健康對照組的兒童進行支氣管肺泡灌洗液中白三烯的測定，發現白三烯水平在RSV感染毛細支氣管炎患兒中明顯升高，但其強度低于急性期哮喘患兒。在RSV感染毛細支氣管炎病例中，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞陽性者白三烯水平升高較明顯，提示RSV感染毛細支氣管炎病理、生理變化的多樣性。Da Dalt等［8］測定RSV感染毛細支氣管炎患兒鼻部灌洗液發現，白三烯水平在急性期明顯升高，其升高可持續至病后1個月。近年來國內也有毛細支氣管炎白三烯水平的研究。李蘭等［3］研究發現，單一病毒感染毛細支氣管炎組血白三烯水平為（58.80±18.23）×103ng/L，對照組為（21.78 ± 16.63）×103ng/L，單一病毒感染毛細支氣管炎各組與對照組相比差異有統計學意義，不同病毒感染毛細支氣管炎各組間血清白三烯水平比較差異無統計學意義。毛細支氣管炎患兒血清中白三烯水平明顯升高，提示白三烯在毛細支氣管炎發病中有不可忽視的作用。項紅霞等［4］測定RSV感染毛細支氣管炎患兒尿白三烯水平發現，RSV毛細支氣管炎患兒急性期的尿白三烯E4比恢復期、健康組明顯增高，恢復期與健康組相比差異無統計學意義。且RSV毛細支氣管炎患兒尿白三烯E4增高，與肺功能指標呈負相關。

以上研究說明白三烯參與了毛細支氣管炎的發病過程，與毛細支氣管炎的發病機制有密切關系，且為白三烯受體拮抗劑在臨床中的應用提供實驗依據。

3 白三烯受體拮抗劑及其作用機制

3.1 白三烯受體拮抗劑 白三烯通過與其受體結合而發揮生物學效應。半胱氨酰白三烯受體是G蛋白耦聯受體，位于呼吸道平滑肌細胞及其他類型細胞的細胞膜部分。人類白三烯C4、白三烯D和白三烯E4通過同一類受體即半胱氨酰白三烯受體起作用。半胱氨酰白三烯受體拮抗劑可與體內半胱氨酰白三烯受體產生競爭性結合，阻斷半胱氨酰白三烯所致的炎癥過程而發揮藥理作用。白三烯受體拮抗劑是近年來發展起來的一類新型非激素類抗哮喘藥，目前已上市的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑有扎魯司特、孟魯司特、普侖司特等。其中孟魯司特具有高度選擇性，能競爭性拮抗白三烯D與半胱氨酰白三烯受體結合，又因其耐受性好，不良反應少，而廣泛應用于兒童哮喘的治療中，成為全球哮喘防治計劃的一線用藥。

3.2 白三烯受體拮抗劑的作用機制

3.2.1 抗炎作用 白三烯受體拮抗劑可以抑制炎性介質和細胞因子釋放，抑制呼吸道炎癥。多項研究表明［9，10］，白細胞介素（interleukin，IL）5、IL-4 和IL-13共同調控嗜酸粒細胞的發育和激活。實驗發現［11］，致敏小鼠在吸入抗原3 d前給予高劑量的孟魯司特靜脈注射，可明顯降低抗原誘發的血清IL-5和總IgE水平的升高;降低肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和嗜酸粒細胞趨化因子水平;降低全肺組織中IL-4、IL-5、IL-13蛋白的表達，提示孟魯司特抑制呼吸道炎癥與這些炎性因子減少有關。此外，在急性哮喘患者中，普侖司特可以抑制抗原誘發的外周血單核細胞中IL-3、IL-4、IL-5和粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子水平的升高［12］，扎魯司特可以抑制肺泡灌洗液中抗原誘發的腫瘤壞死因子α的升高［13］。

3.2.2 抑制嗜酸粒細胞分化、聚集和促進其凋亡白三烯可以促進骨髓中嗜酸粒細胞造血母細胞向成熟細胞的分化，而加入孟魯司特可以抑制這種作用［14，15］。白三烯可以促進嗜酸粒細胞的聚集和黏附，而白三烯受體拮抗劑可以明顯抑制黏附分子表達的上調和嗜酸粒細胞的趨化性［16，17］。白三烯可以延長炎癥組織中嗜酸粒細胞的存活，使炎性反應持續。白三烯受體拮抗劑可以減少基礎條件下和應用粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子或纖維連接蛋白刺激后嗜酸粒細胞的存活，促進其凋亡［18］。

3.2.3 降低呼吸道高反應性 Stelmach等［10］研究報道，單劑口服孟魯司特后行支氣管組胺吸入激發試驗，發現能顯著提高對組胺的耐受濃度（從2.8 g/L提高到3.8 g/L），顯著抑制呼吸道對吸入組胺的高反應性。在一項臨床試驗中，用布地奈德治療臨床控制不理想的6～14歲哮喘兒童，額外加孟魯司特治療，可以顯著提高一秒鐘用力呼氣容積和最大呼氣流量［19］。在一項研究6～14歲兒童的長期實驗中，在治療68周后，孟魯司特和倍氯米松均能使一秒鐘用力呼氣容積增長17%［20］。

3.2.4 降低毛細血管通透性和減少腺體黏液分泌白三烯可使血管內皮細胞間隙增大，血漿外滲，從而引起呼吸道黏膜水腫，參與呼吸道炎癥形成。另外，白三烯可使呼吸道黏液分泌增加，甚至導致黏液栓的形成，從而加重呼吸道梗阻。白三烯受體拮抗劑可以拮抗上述作用，發揮有效的抗炎作用。

3.2.5 抑制呼吸道重塑 呼吸道重塑是呼吸道反復炎癥損傷與修復的結果，可造成哮喘患者不可逆呼吸道堵塞，是導致難治性哮喘的主要病理基礎。實驗發現［21］，在卵蛋白致敏的小鼠中，孟魯司特可以明顯減少膠原在呼吸道上皮細胞下層及肺間質中的沉積并抑制呼吸道平滑肌增生，與生理鹽水處理的對照組小鼠相比可減少98.8%的呼吸道纖維化指數。通過電子顯微鏡發現，孟魯司特可以減少膠原束在肺間質中的數量及厚度。細胞周期蛋白D1是哺乳動物真核細胞周期進程中重要的正性調節蛋白，哮喘中呼吸道平滑肌細胞的分裂增殖與其密切相關。葛海燕等［22］行哮喘小鼠動物實驗表明細胞周期蛋白D1過度表達與呼吸道平滑肌細胞增殖密切相關，能加速呼吸道重塑進程。應用孟魯司特能顯著抑制細胞周期蛋白D1的表達，從而抑制呼吸道平滑肌細胞增生及上皮下膠原聚積，上皮下纖維化，抑制呼吸道重塑。

4 白三烯受體拮抗劑在毛細支氣管炎中應用的研究

毛細支氣管炎患兒體液中白三烯水平明顯升高，那么白三烯受體拮抗劑是否對毛細支氣管炎也有效值得進一步研究。Fullmer等［23］在動物實驗中發現，MK-571可以降低RSV感染導致的呼吸道高反應性，但并不改變肺部對RSV的炎性反應。相反，地塞米松也可以降低RSV感染導致的呼吸道高反應性，干擾炎性細胞的積聚，導致Th1細胞因子的降低（可能導致Th2細胞因子強勢狀態）。Bisgaard［24］對130例月齡為3～36個月的RSV毛細支氣管炎住院患兒進行藥物實驗，所有患兒在癥狀開始的7 d內應用5 mg孟魯司特或相應的安慰劑，治療期28 d。盡管在治療開始的12 d所有患兒仍有癥狀，但最終接受孟魯司特的患兒無癥狀天數占到總天數的22%，而安慰劑組只占4%，同時肺部癥狀較安慰劑組減少并延緩了病情的發展，研究表明孟魯司特可以阻止病毒性喘鳴之后延續的病變發展。Ribeiro等［25］綜述國外這方面的研究后得出結論，白三烯受體拮抗劑可以減少RSV感染毛細支氣管炎患兒的住院時間及急性發作期后反復喘息的次數。國內何文紅等［26］研究也發現，服用孟魯司特的觀察組（孟魯司特口服4周），經治療后取得較好的臨床療效，在達到喘息緩解所需時間上與對照組有顯著性差異。觀察組在激素應用天數、霧化治療次數方面均明顯少于對照組。在6個月的隨訪中，再發下呼吸道感染時觀察組喘息復發率為4.2%，對照組為22.2%，表明白三烯受體拮抗劑不僅可縮短毛細支氣管炎急性期喘息時間，減少用藥時間，還可減少喘息反復發作。以上研究說明，白三烯受體拮抗劑對于毛細支氣管炎急性期的治療及預防感染后喘息復發均有積極作用。

但關于白三烯受體拮抗劑對于毛細支氣管炎的治療也有不同意見。Amirav等［27］研究發現，孟魯司特鈉并不能改善RSV毛細支氣管炎急性期的臨床過程，也不影響急性期Th1/Th2的比例。Reid等［28］對哮喘患者的研究發現，雖然白三烯受體拮抗劑可明顯改善肺功能指標及臨床癥狀，但停藥1周后，清晨及夜間的最大呼氣流量和一秒鐘用力呼氣容積明顯降低，夜間發作增多，伴隨血中性粒細胞增多，提示停用白三烯受體拮抗劑后存在臨床指標反跳。因此，在毛細支氣管炎治療中，白三烯受體拮抗劑何時應用;應用多長時間才能有效減少喘息復發，降低哮喘的發生率;停藥后是否存在臨床指標反跳，還需要進一步研究。

5 結語

毛細支氣管炎的免疫機制及與哮喘的關系日漸為人們所了解，如何有效地治療毛細支氣管炎，并阻止其向哮喘發展，為兒科臨床醫師所重視。白三烯作為一種重要的炎性介質在毛細支氣管炎的發病機制中起到重要作用，這一點已經被許多實驗所證實。近年來，白三烯受體拮抗劑在毛細支氣管炎的治療中取得了較好的臨床效果，有望成為阻斷毛細支氣管炎向哮喘發展的重要藥物。然而，具體的用藥時間，及停藥后是否存在臨床指標反跳，尚需進一步研究。

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