麝香保心丸對嚴重冠心病患者側支循環的影響

宋開友，魏延津，李蓮婷

(臨沂市人民醫院 心血管內科，山東 臨沂 276603)

冠狀動脈側支循環(coronary collateral circulation，CCC)是影響冠心病預后的重要因素之一。動物試驗與臨床研究結果表明，建立良好的CCC能夠限制和縮小心肌梗死面積,減少室壁瘤的形成，改善心室功能，減少主要心血管事件，提高生存率。冠狀動脈側支循環的形成機制目前尚未完全清楚，它的形成過程需要多種細胞因子與生長因子的參與。動物實驗發現堿性成纖維細胞生長因子(basicfibroblast factor，bFGF)可以促進血管內皮細胞、平滑肌細胞的移行和增殖，因而可以促進動脈形成。麝香保心丸在一系列動物實驗中證實具有對缺血性心臟側支血管生成的作用[1]，然而,臨床上卻鮮有報道。本研究通過78例嚴重冠心病患者服用麝香保心丸后，觀察其側支循環及堿性成纖維細胞生長因子的情況，探討麝香保心丸對嚴重冠心病患者側支循環的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 冠狀動脈造影檢查證實冠狀動脈嚴重狹窄患者78例，入選標準為左前降支(1eft anterior descending，LAD)、左回旋支(1eft circumflex，LEX)和右冠狀動脈 (right coronary artery，RCA)3支主要冠狀動脈中至少1支直徑狹窄≥95%。排除標準：1)近1個月內有心肌梗死發生；2)既往曾接受過冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路手術治療；3)合并冠狀動脈心肌橋或先天性心臟??；4)合并瓣膜性心臟??；5)合并感染、腫瘤或結締組織疾??；6)嚴重肝腎功能不全或外周血管疾病。

1.2 資料收集 詳細采集患者的臨床資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、心肌梗死史、吸煙史、高血脂史、相關用藥史、心絞痛病程等，并行肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、肌鈣蛋白、心臟超聲等檢查。

1.3 冠狀動脈造影及影像采集 采用常規股動脈穿刺或橈動脈穿刺方法行選擇性冠狀動脈造影檢查。冠狀動脈造影在PhilipsFD10型心血管專用X線機上進行，影像以512×512矩陣、DICOM格式儲存、刻盤。影像采集3～5個以上心動周期，清楚觀察到冠狀動脈病變和CCC或確認無CCC形成；造影過程中出現或懷疑冠狀動脈痙攣者，冠狀動脈內注射硝酸甘油0.2～0.4 mg。冠狀動脈狹窄程度以造影導管或指引導管為參照，應用QCA系統軟件，采用冠狀動脈直徑減少的百分比定量評價。

1.4 冠狀動脈側支的評價 1)由2位經驗豐富的心血管介入治療醫生選擇CCC顯示最清楚的體位與影像，確定是否有CCC建立，并按照Rentrop[2]分級方法對CCC進行分級。按照Rentrop分級法判斷患者是否存在CCC并進行分組，即Rentrop 0級的患者為無CCC建立組，患者至少有1處Rentrop 1～3級的側支循環為CCC建立組。對于CCC建立組，按照Werner[3]等的側支連接(collateral connection，CC)標準對所有側支循環進行分級:CC-0級為受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間無連續性側支連接；CC-1級為受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間可見線樣的連續性側支連接；CC-2級為側支循環表現為連續小分支樣的冠狀動脈連接。2)64-MSCTA(multi-slice spiral computed tomography angiography,MSCTA)對CCC的判斷：[4]所有入組患者的冠狀動脈影像由2名有3年以上心臟影像診斷經驗的放射科醫師對患者的CCC進行盲法評估，2名醫師均不了解CAG的評估結果。冠狀動脈顯示的方法包括橫斷面影像、MPR、CPR和VR，最終的判斷結果由2位商量后產生。判斷標準為：64-MSCTA影像未見側支循環血管，或梗阻病變遠端冠狀動脈未見對比劑充盈，或管腔內未見明顯強化，診斷為無CCC建立；64-MSCTA影像中可見扭曲狀、螺旋狀不連續或連續性的側支循環血管，或梗阻病變遠端冠狀動脈內可見對比劑充盈良好，診斷為CCC建立。將64-MSCTA發現至少1處CCC的患者歸為CCC建立組，未發現CCC的患者歸為無CCC建立組。筆者對CCC建立組中的側支循環按照64-MSCTA影像不同表現進行分級，即MSCT-CC0級：未見連續性的側支循環血管，但梗阻遠端冠狀動脈內對比劑充盈良好；MSCT-CCl級：受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間可見細線樣或螺旋樣微小血管分布于原無血管分布區，但未見完全連續；MSCT-CC2級：受累冠狀動脈與供血冠狀動脈間可見清晰的連續的側支循環血管。

1.5 血清標本的收集 患者在開始服用麝香保心丸后抽取血液5 mL于普通無菌試管中，4～6 ℃下靜置30 min后，1 500 r/min離心10 min，取血清分裝于EP管中，-70 ℃冰箱保存，測定bFGF濃度。

1.6 血清堿性成纖維細胞生長因子濃度測定 采用酶聯免疫吸附法測定血清bFGF濃度，檢測試劑盒購于上?？萍紝崢I有限公司，嚴格按照試劑說明書操作。

1.7 治療方法 78例嚴重冠心病患者給予麝香保心丸(上海和黃藥業)2粒/次,3次/d，治療6個月。6個月后復查，詢問心絞痛發作的情況，并行肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶、肌鈣蛋白、堿性成纖維細胞生長因子濃度測定、心臟超聲及冠狀動脈CT造影等檢查。

2 結果

2.1 一般資料比較 78例冠狀動脈嚴重狹窄患者中52例(66.7%)有側支循環形成，將Rentrop 0級的患者為無CCC建立組，按照Werner分級標準將52例有側支循環分成3組：CC-0級組22例，CCC-1級組16例，CCC-2級組14例；無CCC建立組、CC-0、1、2級組患者的年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、高血脂史、吸煙史、心肌梗死史及心絞痛病程等無顯著性差異。隨著側支循環的分級增高，血清堿性成纖維細胞生長因子濃度逐漸升高，其中CCC-2組顯著高于無CC建立組(P<0.05)，見表1。

表1 患者的基礎資料比較

2.2 服麝香保心丸前后側支循環分級及堿性成纖維細胞生長因子濃度的比較 見表2。

表2 服藥前后側支循環分級及堿性成纖維細胞生長因子濃度的比較

3 討論

麝香保心丸對心肌缺血具有保護作用，以往對其機制的研究涉及多方面，包括擴張冠脈、增加冠脈的血流量；降低血壓、減慢心率、減少心肌耗氧，增強機體耐缺氧能力，降低血黏度，改善血流動力學指標，改善微循環，增加心肌收縮力。對冠狀動脈側支循環的影響以往只局限動物實驗，臨床卻鮮有提及。冠脈側支循環的建立能減輕心肌的缺血壞死，預防或延緩缺血心臟病和室壁瘤的形成，改善臨床癥狀和預后。它包括原有的側支的開放和新側支的形成。1985年Rentrop[2]等提出通過CAG影像表現將CCC分為4級的方法，即Rentrop法，該方法基本反映了CCC的解剖形態以及CAG影像中受累血管的不同改變，因而被廣泛應用。但有研究表明，Rentrop分級法與CCC對心臟功能保護作用的相關性較低,不能作為評價CCC心臟保護功能的方法。Werner等[3]針對冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者提出的CC分級方法與CCC心臟功能保護作用具有良好的相關性，可以作為評價CCC心臟保護功能的形態學標準。盡管使用CAG評價CCC的形態和心臟保護功能已經被廣泛接受并應用于臨床實踐，但是CAG還是一種有創而昂貴的檢查方法，還無法在臨床廣泛應用。MSCT特別是64-MSCTA因其簡單、便捷且具有較高的準確性，已經廣泛應用于粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄程度的判斷、冠狀動脈支架置入術后的復查以及冠狀動脈旁路移植術后的橋血管評估。64-MSCTA能夠比較準確地發現冠狀動脈的側支循環[4]。研究表明，對CAG和64-MSCTA均診斷的CCC分別用Werner[3]的CC分級法和MSCT，CC分級法進行分類，這2種分級方法具有較好的相關性，即64-MSCTA不僅能夠發現CCC，還能對CCC的形態進行分級。Werner等[3]的研究表明，只有CCl和CC2級別的CCC能夠保護心肌梗死患者的左心室功能，特別是CC2級別的CCC能夠很好的保護局部室壁運動,由于MSCT-CC與Werner的CC分級法具有良好的相關性。因此本研究采用了Werner分級和64-MSCTA分級方法對冠狀動脈側支循環進行評價。本研究發現麝香保心丸可以改善和增加側支循環，促進側支循環的形成。

堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)是一種能廣泛促進來源于中胚層及神經外胚層細胞增殖的單體多肽類生長因子，具有廣泛的生理功能，在體外能夠刺激成纖維細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞的移行和增殖，在體內促進血管再生，但是不改變血管的滲透性，還能通過刺激一氧化氮釋放和增強趨化現象而產生強烈的血管擴張作用。動物實驗[5]已表明bFGF可以促進動脈形成，Fleish等[6]研究發現側支形成良好的患者血清bFGF濃度比側支形成差者高，并且bFGF濃度與側支血流指數呈正相關性。Lambiase等[7]也發現有側支循環者的冠狀靜脈竇bFGF水平比無側支循環者高。但最近有關bFGF臨床研究結果顯示效果不明顯，與動物實驗結果相差甚遠，需要對冠狀動脈側支形成機制進一步研究。本研究結果發現，bFGF血清水平在側支循環形成良好的冠狀動脈嚴重狹窄患者中升高，提示bFGF在側支的形成中起著一定的作用。血管內皮細胞、平滑肌細胞的移行和增殖在冠狀動脈側支循環形成過程中起著十分重要的作用，bFGF 可能通過刺激血管內皮細胞增殖和平滑肌細胞的增殖與移行來促進冠狀動脈側支循環的形成與開放。服用麝香保心丸后3組患者bFGF血清水平都升高，這表明麝香保心丸具有誘導bFGF的生成，促進側支循環的形成。

本研究從影像學和實驗室檢查證明了麝香保心丸可能具有促進冠心病患者側支循環的形成，保護缺血心肌，減小梗死范圍的作用。由于本研究病例數不多，研究結果仍需要大樣本或前瞻性研究來證實。

[1]汪姍姍,李勇,范維琥,麝香保心丸對實驗性心肌梗死大鼠心臟的促血管生成作用[J].中成藥,2002,24(6):446-449.

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[4]怡寧,金征字,孔令燕,等.64層與16層螺旋CT冠狀動脈成像比較[J].中國醫學科學院學報,2006(28):26-31.

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