卟啉鈀配合物催化Suzuki－Miyaura偶聯反應的研究

劉巖，謝建偉，代斌，劉平

（石河子大學化學化工學院／新疆兵團化工綠色過程重點實驗室／省部共建國家重點實驗室培育基地，石河子832003）

鈀催化碳－碳單鍵的形成反應是有機合成化學研究的重要內容［1］。其中，Suzuki－Miyaura偶聯反應是指鈀催化下芳香鹵代烴與有機硼試劑之間的反應，反應條件溫和，已成為制備多種不對稱聯苯類化合物的重要方法之一。由于有機硼試劑毒性低、穩定性好、適用范圍廣，易于制備等優點，因此應用最為廣泛，一直是構建碳－碳的有效方法，常見于一些藥物、天然產物及其精細化工中間體和功能材料的合成中［2－5］。通常，該反應使用膦鈀配合物做催化劑［6］，但膦配體對空氣比較敏感，反應需要在無水無氧的條件下進行，并且C－P鍵在高溫下容易分解，反應后期易析出鈀黑［7］。因此，研究對空氣、水穩定的鈀配合物及避免反應后期析出鈀黑的催化劑具有重要的意義。近年來，氮雜環卡賓［8－10］、N、O－or N、N－二齒螯合配體［11－12］等無磷配體的開發對鈀催化的Suzuki－Miyaura反應提供了新的機遇。因此，結合本課題組過去的工作［13－20］。本文研究了對水及空氣穩定的卟啉鈀配合物催化的Suzuki－Miyaura偶聯反應。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

1H NMR（400 MHz）以TMS為內標，用Bruker－DMX 400型核磁共振儀（CDCl3和 DMSO－d6為溶劑）；IR用Thermo Nicolet Nexus智能型中／遠紅外氣相色譜－傅立葉變換紅外光譜聯用儀（美國Nicolet公司），固體樣品用KBr壓片法測試；薄層色譜板為青島海洋化工廠GF254硅膠板；柱層析硅膠（200～300目）為青島海洋化工廠生產；WRS－1B型數字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司，溫度未校正）；其它化學試劑均為分析純或化學純，購自百靈威化學試劑公司、Alfa－Aser公司、阿拉丁化學試劑公司。

1.2 實驗方法

卟啉鈀配合物1～3的合成路線如下：

1.3 實驗步驟和實驗結果

1.3.1卟啉鈀配合物的合成

在100 m L三口圓底燒瓶中，加入卟啉配體0.1 mmol和PdCl2（CH3CN）20.5 mmol（130 mg），在磁力攪拌下使其溶于60 m L DMF中，在140℃回流2 h。冷卻至室溫，將反應液倒入100 m L冰冷的水中，攪拌10 min后放置過夜，有紅色沉淀析出。過濾，用大量水洗，所得固體用二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，過中性Al2O3柱（CH2Cl2作為淋洗液），真空旋干，即得產品。

1：紅色固體，產率75%，1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ8.81（s，8 H），8.17（d，J＝ 6.4 Hz，8H），7.75～7.73 （m，12 H）.IR（KBr，cm－1）：3050.67，3022.41，1596.77，1541.09，1508.63，1458.91，1440.46，1351.25，1072.53，1013.36，791.48，751.87，701.66。

2：紅色固體，產率90%，1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ8.80（s，8H），8.08（dd，J1＝ 2.0 Hz，J2＝6.4 Hz，8H），7.73 （dd，J1＝ 2.0 Hz，J2＝6.4 Hz，12 H）.IR（KBr，cm－1）：1560.42，1541.50，1486.73，1352.09，1091.64，1012.54，806.51，795.15，716.12。

3：紅色固體，產率83%，1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ8.83（s，8 H），8.07（d，J＝ 8.4 Hz，8 H），7.27（d，J＝ 8.4 Hz，8H），4.09（s，12 H）.IR（KBr，cm－1）：3030.59，2929.49，1605.67，1573.73，1505.16，1459.80，1439.81，1352.70，1287.59，1246.51，1174.64，811.15，799.23，714.17。

1.3.2卟啉鈀催化Suzuki－Miyaura交叉偶聯反應

在20 m L Schlenk瓶中依次加入溴代芳烴（0.50 mmol）、芳基硼酸（0.75 mmol）、配合物 3（0.1 mol%）、K3PO4·3H2O（1.20 mmol）和2.0 m L甲苯。將反應器放入已預熱到100℃的油浴中，反應8 h后冷卻到室溫。將反應液倒入50 m L單口圓底燒瓶中，用乙酸乙酯洗滌Schlenk瓶（5×2 m L），將洗滌液合并移入到上述50 m L單口圓底燒瓶中。濃縮，硅膠拌樣，硅膠柱層析分離得純品6a～6k（石油醚作為淋洗液）。

目標化合物的結構表征如下：

（1）6a：（4－甲氧基聯苯）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ7.54（t，J ＝ 8.8 Hz，4H），7.41（t，J ＝7.6 Hz，2H），7.23（t，J＝ 7.6 Hz，1H），6.97 （d，J＝ 8.8 Hz，2H），3.85（s，3H）。

（2）6b：（4－乙 酰 聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ8.04（d，J＝ 8.4 Hz，2H），7.69（d，J＝ 8.4 Hz，2H），7.63（d，J＝ 7.2 Hz，2H），7.48（t，J＝ 7.2 Hz，2H），7.41（t，J＝ 7.2 Hz，1H），2.65（s，3H）。

（3）6c：（4－甲基聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ7.55（d，J ＝ 7.2 Hz，2 H），7.46（d，J ＝7.2 Hz，2H），7.39（t，J ＝ 7.2 Hz，2 H），7.29（d，J＝ 7.2 Hz，2 H），2.37（s，3H）。

（4）6d：（2－甲 基 聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDC13）：δ7.44～7.38（m，2 H，Ar H），7.38～7.30（m，3 H，Ar H），7.30～7.20（m，4 H，Ar H），2.28（s，3 H，CH3）。

（5）6e：（4－氟 聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ7.56～7.53（m，4H），7.43（t，J ＝ 7.6 Hz，2H），7.34（t，J ＝ 7.2 Hz，1 H），7.13（t，J ＝8.4 Hz，2H）。

（6）6f：（4－甲氧 基－4′－氟 聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDC13）：δ7.44～7.39（m，4 H），7.03（t，J＝8.8 Hz，2H），6.90（d，J＝ 8.8 Hz，2H），3.84（s，3 H）。

（7）6g：（4－乙 酰 基－4′－氟 聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDC13）：δ7.96（d，J＝ 8.4 Hz，2H），7.57（d，J＝8.4 Hz，2H），7.53（dd，J1＝5.2 Hz，J2＝8.8 Hz，2H），7.08（t，J＝8.8 Hz，2H），2.58（s，3H）。

（8）6h：（4－氟－4′－甲 基 聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ7.54－7.50 （m，2 H），7.43（d，J＝8.0 Hz，2 H），7.24（d，J ＝ 8.0 Hz，2 H），7.14～7.08（m，2H），2.39（s，3 H）。

（9）6i：（4－甲氧基－4′－甲基聯苯）。1H NMR（400 MHz，CDC13）：δ7.27（d，J＝8.8 Hz，2 H），7.21（d，J＝ 8.0 Hz，2H），6.99（d，J＝ 8.0 Hz，2 H），6.73（J＝ 8.8 Hz，2 H），3.62（s，3 H），2.15（s，3 H）。

（10）6j：（4－乙?；?′－甲基聯苯）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ7.89（d，J＝ 8.7 Hz，2 H），7.63（d，J＝ 8.7 Hz，2H），7.50（d，J＝ 7.9 Hz，2H），7.24（d，J＝ 7.9 Hz，2 H），2.60（s，3H），2.38 （s，3 H）。

（11）6k：（4，4′－二 甲 基 聯 苯）。1H NMR（400 MHz，CDC13）：δ7.40（d，J＝8.0 Hz，4 H），7.16（d，J＝8.0，4H），2.32（s，6H）。

2 結果與討論

本文選用4－甲氧基溴苯和苯硼酸的Suzuki－Miyaura交叉偶聯作為模型反應，考察了配合物1～3及用量和其它因素如堿、溶劑、溫度對反應的影響。

2.1 堿、溶劑和溫度對Suzuki－Miyaura偶聯反應的影響

其反應式如下，反應條件為對溴苯甲醚0.50 mmol，苯硼酸 0.75 mmol，K3PO4·3H2O 1.5 mmol，1－3（1 mol%），8 h。堿、溶劑和溫度對Suzuki－Miyaura偶聯反應的影響結果見表1。

表1 堿，溶劑和溫度對Suzuki－Miyaura偶聯反應的影響Tab.1 Screening of the base，solvent and temperature for the Suzuki－Mayaura reaction

由表1可知：在配合物1的催化下，以甲苯為溶劑，首先考察了堿對偶聯反應的影響，其中K2CO3僅給出10%的產率 （編號2）；而KF和NaOAc幾乎是不反應 （編號3和4）；K3PO4·3 H2O的效果是最好的，但也只有42%的產率 （編號1）。這可能與催化劑自身的催化活性有關，也可能是與各種堿在甲苯中的溶解度較低有關。當用極性較大的DMF和二氧六環為溶劑時，只有微量的偶聯產物生成（編號6和7）；以水作溶劑，此反應不能順利進行（編號7），這可能是因為催化劑不溶于水。

配合物1～3的催化活性順序為3＞1＞2（編號1、8和9）。這可能是由于配合物3的卟啉環連有供電子基團的甲氧基，使得二價鈀更容易被苯硼酸還原生成零價卟啉鈀（0），從而更有利于溴代芳烴與零價卟啉鈀（0）的氧化加成反應的進行。

在最佳催化劑配合物3的催化下，溫度對偶聯反應具有較大的影響（編號9和10）。這可能是由于：（1）隨著溫度上升，溶解度都增大，改善了反應的傳質狀態；（2）溫度上升提高反應的動力學速度，在相同的時間內產率較高，反應溫度100℃，8 h內產率達99%，并且沒有鈀黑析出。

2.2 催化劑量對Suzuki－Miyaura偶聯反應的影響

在配合物3催化的Suzuki－Miyaura偶聯反應中，反應條件為4－甲氧基溴苯0.50 mmol，苯硼酸0.75 mmol，K3PO4·3H2O 1.5 mmol，甲苯2 m L，100℃，8 h。

催化劑量對反應的影響結果見表2。

由表2可知：隨著催化劑量的降低 （1.0～0.01 mol%），產率變化并不明顯，均在94%以上（編號1－3）。但當催化劑量降低到0.001 mol%時，產率也能夠達到60%，TON值可高達6×104，TOF值為7500，并且沒有鈀黑析出。說明催化劑3具有較好的熱穩定性和較高的催化活性。

表2 催化劑用量對Suzuki－Miyaura偶聯反應的影響aTab.2 Screening of the amount of complex 3 for the Suzuki－Miyaura reaction

通過反應條件的優化可知，模型反應的最佳反應條件為：4－甲氧基溴苯 （0.50 mmol），苯硼酸（0.75 mmol），K3PO4·3 H2O （1.50 mmol），3（0.1 mol%），甲苯 （2.0 m L），反應溫度100℃。

2.3 配合物3催化的Suzuki－Miyaura偶聯反應

在建立模型反應的最優反應條件后，進一步研究了甲苯中配合物3催化Suzuki－Miyaura交叉偶聯反應的底物適用范圍。反應條件為芳基溴代物0.50 mmol，芳基硼酸0.75 mmol，K3PO4·3H2O 1.5 mmol，配合物3（0.1%），甲苯2 m L，100℃，8 h，結果見表3。

從表3發現：配合物3在甲苯中可以催化不同底物的Suzuki－Miyaura交叉偶聯反應。苯環的4－位連有吸電子基團的溴代芳烴很易進行反應（如4－溴苯乙酮），它與各種芳基硼酸反應的產率都很高（編號2、10），但與4－氟苯硼酸反應產率僅有40%（編號7）。苯環4－位連有供電子基團時，溴代芳烴的Suzuki偶聯反應仍然能夠獲得較高的收率，如4－甲基溴苯與芳基硼酸的反應產率也可達到99%、96% 和98% （編號1、3、11）。苯環的2－位連有甲基時，產率達85% （編號4）。

表3 配合物3催化Suzuki－Miyaura交叉偶聯反應的底物研究aTab.3 Complex 3 catalyzed Suzuki－Miyaura reaction between different aryl halides and arylboronic acid

3 結論

（1）卟啉鈀配合物3能在空氣中、以甲苯為介質有效地催化溴代芳烴參加Suzuki交叉偶聯反應，最佳反應條件為：溴代芳烴 （0.50 mmol），芳基硼酸（0.75 mmol），催化劑為配合物3（0.1 mol%，相對于溴代芳烴），堿為 K3PO4·3 H2O （1.20 mmol），反應溶劑為甲苯 （2.0 m L），反應溫度為100℃。

（2）該催化體系底物適用范圍較廣，偶聯反應最高產率可達99%，TON值最高可達到6×104。

（3）反應過程中沒有鈀黑析出，這可能是因為卟啉四氮配體對催化反應活性物種零價鈀具有很好配位能力和穩定作用，使得催化劑保持著較高的催化活性。

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