納洛酮在癌痛治療中的合理應用

劉慧龍 李虹義 綜述 劉端祺 審校

疼痛對患者生存質量產生顯著影響，WHO和一些權威癌痛治療指南均推薦阿片藥物作為治療中重度癌痛的首選藥物，療效滿意，總體安全性較好，被臨床醫師廣泛接受［1-2］。然而阿片藥物在成功治療癌痛的同時會伴發一些明顯的不良反應，如惡心、嘔吐、瘙癢、便秘、尿潴留、頭暈、頭痛等，若用藥過量可致患者嗜睡、昏迷、呼吸抑制，嚴重時危及生命?；颊邔ζ渲幸恍┎涣挤磻梢灾饾u耐受，直至完全消退，無需治療，但便秘并不會隨用藥時間延長而耐受，甚至會愈加嚴重，臨床常需要合并處方緩瀉劑治療［3］。

阿片藥物濫用是一個重要的社會問題，過量致死的情況時有發生，納洛酮作為一種阿片受體特異性拮抗劑，是解救阿片藥物過量的特效藥物［4］。癌痛患者阿片藥物過量使用相對少見，但隨著控緩釋強阿片藥物的廣泛應用，加之晚期癌癥患者病情復雜、多變，阿片藥物使用過量的情況并不罕見［5］。近來很多研究對納洛酮在癌痛治療中阿片藥物過量的解救，特別是阿片藥物相關便秘防治中的應用進行了深入的探討，本文綜述如下。

1 納洛酮救治阿片藥物過量

納洛酮是一種人工合成的阿片受體拮抗劑，其化學結構與嗎啡較相似，對阿片受體的親和力比嗎啡大，能阻止嗎啡樣物質與阿片受體結合。作為一種中樞和外周阿片受體的競爭性拮抗劑，具有激動或激動拮抗混合活性。易通過血腦屏障，靜脈用藥后可以逆轉阿片藥物的中樞和外周作用，對μ、κ、δ受體均有較高的親和力，拮抗和逆轉阿片藥物的全部藥理作用。納洛酮可從胃腸道吸收，首過效應顯著，在肝臟中發生葡糖醛酸苷結合反應，主要代謝產物為葡糖苷酸化納洛酮，通過尿排泄［6-7］。非口服給藥納洛酮血漿半衰期約1 h。

納洛酮是阿片藥物過量救治的標準和特效治療藥物，用于治療已知或疑似阿片藥物過量所致的昏迷和呼吸抑制［8］。在不使用阿片藥物的情況下，納洛酮沒有藥理學活性，不會產生依賴、耐受或戒斷癥狀。如高度可疑阿片藥物過量患者使用納洛酮成功逆轉過量癥狀和體征，阿片藥物過量的診斷即可成立。為快速起效通常采用靜脈給藥，2 min內即可起效。此外，肌注、皮下注射以及鼻內、氣管內給藥救治療效及安全性也有較好表現，使用更加方便［9］。應用阿片藥物過量直至死亡大約需1～3 h，及時救治可以迅速解除危險。在毒品泛濫的一些國家，通過宣傳、培訓非醫務人員在現場及時應用納洛酮救治，效果也十分滿意［10］。

盡管癌痛患者應用阿片藥物后，一定程度的鎮靜較常見，在開始應用阿片藥物和滴定過程中快速增加劑量時尤其如此。但應該注意的是，癌痛患者應用阿片藥物過量導致的昏迷和呼吸抑制卻較少見，由此引發嚴重呼吸抑制導致死亡更為罕見。雖然納洛酮經常被用于阿片藥物過量的試驗性診斷和治療中，但是對于長期應用阿片藥物止痛治療的癌痛患者，應該盡力避免診斷性應用納洛酮的沖動，如不恰當使用納洛酮極易引發嚴重的戒斷癥狀和爆發痛［11］。應用納洛酮導致的戒斷癥狀和爆發痛要遠甚于突然停用阿片藥物，不恰當使用納洛酮還易引發焦躁、激動、心動過速、嘔吐以及由此導致的吸入性肺炎等。

有研究顯示，長期使用阿片藥物的癌痛患者誤用納洛酮解救情況較為普遍。Manfredi等［12］報道15例初診為阿片藥物過量，并應用納洛酮救治的癌痛患者，最終診斷為代謝性腦病7例，敗血癥2例，腦轉移1例，中風1例，血管迷走神經性發作1例，真正阿片藥物過量僅3例?？偟膩碚f，雖然癌痛患者阿片藥物過量具有一定的危險性，但致命情況較少，且有充足的治療時間，所以一定要明確是否過量再應用適量的納洛酮進行救治，否則會嚴重干擾患者的鎮痛治療。

近年來，通過國內專家的大力宣教，控緩釋強阿片藥物日益得到臨床醫生的廣泛接受，處方量逐年遞增，國內癌痛治療取得了巨大的進步［13］。與此同時，我們還注意到，晚期癌癥患者，特別是終末期患者病情復雜、多變，臟器功能不全，合并用藥繁雜，加之控緩釋制劑劑量下調反應時間滯后，門診患者用藥不甚規范等因素，均使癌痛患者阿片藥物過量的風險依然存在，不容忽視。

晚期癌癥患者，尤其是老年、惡病質、虛弱的患者臟器功能受損嚴重，代謝水平低下，會對臨床用藥安全性產生明顯影響。臨床常用的阿片藥物，主要通過肝臟代謝，肝臟功能嚴重受損，明顯影響藥物代謝，導致阿片藥物在體內的蓄積［14］。還有研究顯示，腎功能下降患者嗎啡和其他阿片藥物作用時間延長。雖然有報道［15］顯示腎功能衰竭并不影響患者對嗎啡的清除，但的確影響其代謝產物葡萄糖醛酸嗎啡經腎臟的分泌清除。Osborne等［16］報道3例嗎啡過量患者，血漿中其代謝產物M6G濃度持續升高，而M6G具有較嗎啡本身更強的藥理學活性。研究還發現嗎啡與血漿蛋白的結合受血清白蛋白水平的影響，因為只有游離態的嗎啡（約占總劑量65%）可以通過血腦屏障，由于肝腎功能衰竭導致的低蛋白血癥，使得游離態嗎啡增加，明顯增加了阿片藥物過量的風險［17］。老年患者嗎啡血漿清除半衰期更長，進一步增加了阿片藥物過量的風險［18］。

納洛酮治療癌痛患者阿片藥物過量安全有效。靜脈給藥0.4～2.0 mg，作用迅速，2 min起效，可以在較短的時間內逆轉呼吸抑制。同時，納洛酮代謝快、持續時間短，而目前臨床常用的阿片藥物以控緩釋制劑居多，作用時間長，應根據臨床實際情況，追加或持續應用納洛酮，防止病情反復。有報道［5］1例診斷口服嗎啡過量癌痛患者，持續使用納洛酮超過36 h，總量達8.6 mg，救治效果滿意，未見明顯不良反應。

2 納洛酮治療阿片藥物相關便秘

普通人群便秘發生率約2%，老年人便秘發生率約40%～50%。一項對1 055例人群的調查發現，99%的受調者排便頻率為3次/d至3次/周，超出這個范圍被認為是不正常的。如此寬泛的范圍會對便秘的正確診斷產生誤導，目前普遍接受的便秘定義是：排便頻率下降，大便干結、排便困難。簡單來說就是DISH，即排便困難（difficult to pass），排便頻率下降（infrequent compared to normal），糞便體積小且硬（smaller than normal，and hard）［19］。

腫瘤患者體質差，膳食纖維攝入不足，運動少，排便時間不足，常伴有高鈣、低鉀血癥以及糖尿病神經病變等，同時應用的抗膽堿、抗組胺、口服鐵劑等藥物均可引發或加重便秘。盡管癌癥患者便秘有多種發病機制，但阿片藥物無疑起更關鍵作用。阿片藥物所致便秘（opioid-induced constipation，OIC）是晚期腫瘤患者最常見也是最難以處理的不良反應，遺憾的是，臨床處方阿片藥物時卻往往容易忽視便秘問題。據統計，高達95%接受阿片藥物治療癌痛的患者可發生程度不等的便秘，這會明顯惡化患者生存質量。同其他不良反應，如鎮靜、嗜睡等不同，便秘和阿片藥物劑量之間既沒有明確關聯，也不會逐漸耐受、緩解［20］。

阿片藥物的作用效果，取決于阿片受體分布位置。激活中樞阿片受體發揮鎮痛作用，而激活胃腸道阿片受體則通過激活鉀離子通道而減少突觸神經遞質釋放，抑制鈣通道，減少環磷酸腺苷（cAMP）產生，最終表現為乙酰膽堿釋放減少。應用阿片藥物的最終結果是增加了胃腸通過時間，減少腸液分泌，抑制向前推進蠕動。糞便在腸道停留時間延長，水分被重吸收，促使大便干結。此外，阿片藥物還可以通過作用于5-HT2受體、α2-腎上腺受體等復雜機制來抑制腸液分泌，進一步加重便秘的發生［21］。

然而，臨床針對OIC的治療大多缺乏特異性，療效欠佳。緩瀉劑作為治療便秘最有效的藥物，也是治療OIC最常用的藥物，雖對一些患者有效，但由于沒有針對OIC發生的關鍵機制，許多患者癥狀并未得到充分緩解。一項研究顯示，僅有46%的OIC患者應用緩瀉劑后便秘控制較為滿意，而未應用阿片藥物的便秘患者采用緩瀉劑治療，80%以上癥狀控制良好［22］。

過去的十多年，人們試圖通過阻斷外周胃腸道阿片受體作用來減輕阿片藥物所致的不良反應。應用外周阿片受體拮抗劑被認為是有前途的OIC治療方案，可以特異性地作用于胃腸道阿片受體，同時不會影響阿片藥物的中樞鎮痛作用。應該說，這種設想是合理的，口服納洛酮可以直接抑制胃腸道阿片受體，同時由于生物利用度較低，只要劑量不超過首過效應處理能力，絕大部分藥物被肝臟首過效應代謝清除，僅選擇性阻斷胃腸道阿片受體，進入循環中的納洛酮較少，對中樞阿片受體影響?。?3］。

正是由于口服納洛酮這種選擇性外周胃腸道阿片受體阻斷作用，可以減輕由于阿片藥物作用于外周胃腸道阿片受體所致的不良反應，既不會對中樞阿片受體作用產生拮抗，也不會對中樞鎮痛作用產生干擾。但一些早先的研究卻顯示口服納洛酮即釋片治療OIC會降低阿片藥物中樞鎮痛作用，甚至一些研究顯示即便低劑量納洛酮即釋片也會引發明顯的戒斷癥狀［24］。

其后開展的對納洛酮緩釋片的研究，是希望通過藥物的緩慢釋放，持續作用于外周胃腸道阿片受體，避免對肝藥酶的過度負擔，減少進入循環的納洛酮，減輕對中樞鎮痛作用的干擾。有研究［25］顯示，口服納洛酮緩釋片生物利用度約0.9%（5 mg給藥劑量）至2%（40、80、120 mg給藥劑量）。理論上講，聯合使用阿片藥物和納洛酮緩釋片可以有效針對OIC的發生機制，在保證了鎮痛作用的同時也減輕了胃腸道不良反應的發生。

上述結果說明，將羥考酮緩釋片和納洛酮緩釋片聯合用藥是可行的，既能保證有效鎮痛，又可減輕阿片藥物所致的便秘。為了確定羥考酮和納洛酮的合適比例，一項研究顯示，隨納洛酮劑量增加，大腸功能改善明顯，與安慰劑組比較使用納洛酮20 mg和40 mg組大腸功能較安慰劑組顯著改善。但隨納洛酮劑量提高，腹瀉發生率有增加趨勢。研究認為羥考酮和納洛酮2：1是臨床應用的最佳組合［26］。另一項研究［27］也顯示，對于接受40～80 mg羥考酮治療的癌痛或非癌痛患者分別隨機接受安慰劑、10、20、40 mg納洛酮1次/12 h，連用4周，比較通過患者自評療效和耐受性，也顯示2：1比例最佳。

多項研究對采用2：1固定比例的復方羥考酮納洛酮緩釋片（prolonged-release oxycodone and naloxone，PR OXN）的臨床療效進行了探討。早期的研究主要針對非癌痛患者展開。一項隨機、安慰劑對照、雙盲研究，納入463例應用20～40 mg/d羥考酮緩釋片（prolonged-release oxycodone，PR OX）行止痛治療的中、重度背痛患者，比較PR OXN和PR OX鎮痛效果和腸道功能情況。二者疼痛事件控制療效相仿，均明顯優于安慰劑組，顯示出加入納洛酮并未影響羥考酮的止痛效果；而對具有較高腸功能指數（bowel function index，BFI）便秘癥患者，PR OXN組結腸自主蠕動明顯更強，較PR OX組應用緩瀉劑藥物明顯更少［28］。另一項針對非癌痛患者的隨機、雙盲研究入組322例，分別應用PR OX和PR OXN行止痛治療，劑量20～50 mg/d，研究時間長達12周，結果同樣顯示PR OXN組患者腸功能指數顯著下降，應用緩瀉劑更少，完全自發腸蠕動加強，而止痛效果未受影響［29］。一項隨機、雙盲、對照研究進一步對PR OXN緩解非癌痛患者OIC的作用進行了探討，265例接受PR OX 60～80 mg治療伴有中、重度OIC的患者，隨機進入PR OX或PR OXN組，經過1周治療后，發現PR OXN組較PR OX組患者腸道功能明顯改善，4周治療后PR OXN組患者每周自發排便以及服用緩瀉劑藥物的情況均顯著優于PR OX組。而兩組間止痛效果相似，并且保持穩定［30］。

一項重要的針對癌痛患者的隨機、雙盲、對照研究［31］顯示入組185例，入組后停用之前使用的所有阿片藥物和緩瀉劑，隨機接受PR OXN或PR OX治療，劑量滴定最高至120 mg/d，羥考酮和比沙可啶分別作為疼痛和便秘解救藥物使用。劑量超過120 mg的患者出組。4周后PR OXN組患者腸功能指數明顯更低，瀉劑服用劑量較PR OX組低20%以上。而疼痛評分、解救止痛藥物使用劑量、患者生存質量、出組率和相關不良反應均未見統計學差異。該研究指出，PR OXN通過非常獨特的機制控制長期應用阿片藥物患者的OIC，特別對老年及癌痛患者大有益處，明顯減少緩瀉劑和其他醫療干預措施的使用。

到目前為止，非癌痛患者使用劑量超過80 mg、40 mg PR OXN的研究證據不足，還有待進一步研究確認。癌痛患者中120 mg/d、60 mg/d的劑量對止痛效果無影響，但是由于很多患者需要更高劑量才能充分鎮痛，目前同樣缺乏高劑量應用PR OXN治療癌痛的研究。更高劑量下應用PR OXN，納洛酮是否會對止痛效果產生干擾，OIC控制是否依然有效，以及羥考酮和納洛酮之間比例是否需要進一步調整還尚待明確［32］。

PR OXN安全性和耐受性良好。PR OXN較PR OX組消化道不良反應（包括惡心、嘔吐、消化不良）稍低，由于納洛酮可以有效增加主動性腸蠕動，使得PR OXN腹痛發生率較高。PR OXN自2006年在德國通過快速審批手續進入臨床，截至2012年在全球超過20個國家獲批應用，有效性和安全性得到了充分驗證。一項對超過7 000例疼痛患者應用PR OXN為期4周的上市后臨床研究也顯示，患者腸道功能和生存質量得到顯著提升［33］。長期應用納洛酮的安全性數據較少，來自動物實驗的研究［34］提示，長期應用阿片受體拮抗劑可能導致胃腸道阿片受體數目增加，反過來導致阿片藥物更易促使便秘發生，對阿片受體拮抗劑形成依賴。這些均需要進一步的臨床研究來闡明。

3 小結

納洛酮作為阿片受體拮抗劑，可以完全逆轉嗎啡的藥理作用。同時，納洛酮具有很高的用藥安全性，在沒有應用阿片藥物情況下使用，幾乎無任何不良反應。納洛酮作為阿片藥物過量解救的標準治療藥物，起效快、療效確切、安全性高，是十分重要的急救藥物。此外，還有研究顯示納洛酮在一氧化碳、有機磷農藥、酒精中毒和腦血管意外、心肺功能衰竭等疾病的治療中也有積極療效。

納洛酮在OIC的防治方面有突出作用。據此設計、研發的羥考酮納洛酮（2：1）聯合緩釋片在滿足止痛需要的同時，可以有效減少OIC的發生，同時安全性良好，特別對老年癌痛患者大有益處，明顯減少緩瀉劑和其他醫療干預措施的使用。目前，其高劑量用藥的安全性和有效性數據缺乏，需謹慎用藥。

有研究［35］發現，靜脈應用超低劑量納洛酮可以增強阿片藥物止痛效果，減少阿片藥物消耗量，同時嗎啡相關惡心、嘔吐、瘙癢和呼吸抑制的發生率和嚴重程度均顯著降低。動物實驗數據顯示，納洛酮具有雙向調節作用，低劑量時，增強阿片藥物鎮痛效果，而高劑量卻干擾鎮痛效果導致痛覺過敏，機制尚不明了。對于癌痛患者，應用納洛酮增強鎮痛效果方面的研究還很不充分，需要深入探討，為臨床合理應用納洛酮提供依據。

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