氨基糖苷類抗菌藥物及其臨床應用評價

侯寧（山東大學附屬省立醫院藥劑科，濟南 250021）

氨基糖苷類抗菌藥物是由鏈霉素或小單細胞菌產生或經半合成制取的一類由氨基糖與氨基環醇或其他基團以苷鍵相結合的堿性抗菌藥物，其具有水溶性好、性質穩定的特點。該類藥通過直接干擾細菌蛋白合成并破壞細菌細胞膜的完整性而發揮廣譜抗菌活性，尤其對葡萄球菌屬、需氧革蘭陰性桿菌等具有良好的作用。氨基糖苷類藥為靜止期殺菌性抗菌藥物，屬于濃度依賴性殺菌藥物，且具有較長的“抗生素后效應”（PAE）。細菌對該類藥的耐藥性主要是通過質粒傳導產生鈍化酶而形成的。本文擬對氨基糖苷類藥的藥動學（PK）與藥效學（PD）特點、作用機制、耐藥機制與耐藥現狀及其臨床應用等情況進行介紹。

1 氨基糖苷類藥的PK與PD特點及作用機制

氨基糖苷類藥或來源于鏈霉菌屬，如鏈霉素、新霉素及妥布霉素；或來源于小單孢菌屬，如慶大霉素、西索米星；或由人工合成，如奈替米星、依替米星、阿米卡星、阿貝卡星、異帕米星等。

1.1 氨基糖苷類藥的PK

研究臨床劑量下藥物在體內量（c）、時（t）的變化規律，可闡明藥物在體內分布及濃度與時間的關系。氨基糖苷類藥屬于濃度依賴性抗菌藥物，其PD主要參數指標為最高血藥峰濃度（cmax）/最低抑菌濃度（MIC）≥8～10，或藥-時曲線下面積（AUC）/MIC≥100～125時具有良好的抗感染效果，同時可防止在治療過程中產生耐藥突變株，其殺菌效果取決于cmax，峰濃度升高增加療效，谷濃度降低則減少腎毒性發生率。該類藥具有較長的PAE和首劑接觸效應（FEE）［1］，耳、腎組織清除半衰期（t1/2）遠大于血漿t1/2。靜脈給藥，濃度高低隨劑量而異，該類藥主要經腎臟排泄，腎功能正常時，血漿t1/2為2～3 h，由于用藥后尿中濃度是血清濃度的25～100倍，99%在尿中以原形排泄。腎功能減退時，其濃度與t1/2均明顯增加，尿藥濃度可顯著降低。該類藥進入腦脊液、膽道系統及支氣管分泌物的能力較差，在膽汁中的濃度較低，對膽道感染的療效較差且不易透過血腦屏障，不適用于膽道和中樞感染，因此治療革蘭陰性桿菌腦膜炎時，除全身給藥外，常需合并鞘內給藥。

1.2 氨基糖苷類藥的PD

氨基糖苷類藥具有廣譜抗微生物活性，包括抗革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、分枝桿菌及抗原蟲活性，其中對卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌、志賀菌和黏質沙雷菌等革蘭陰性菌屬具有較好的抗菌作用；對革蘭陽性菌如葡萄球菌敏感性亦較高，但多數研究證據不支持應用氨基糖苷類藥治療葡萄球菌或鏈球菌性心內膜炎［2］。但對厭氧菌、腸球菌、放線菌、脆弱擬桿菌等菌屬的敏感性差甚至耐藥。目前臨床常用的有慶大霉素、阿米卡星及依替米星等。慶大霉素常與其他細胞壁活性藥物（如氨芐西林）聯用治療非高度耐藥的腸球菌感染。阿米卡星、妥布霉素在該類藥中抗假單孢絲菌屬的活性最強。鏈霉素仍是治療結核病、布氏桿菌病及鼠疫的重要藥物。巴龍霉素的抗菌譜與新霉素相似，主要用于腸阿米巴病、細菌性痢疾及細菌性腸道感染；大觀霉素為淋病奈瑟菌所致尿道、宮頸和直腸感染的二線用藥，可用于對青霉素、四環素等耐藥菌株引起的奈瑟氏淋病，對厭氧菌感染無效［3］。

1.3 氨基糖苷類藥的作用機制

藥物進入靶細胞內，通過與細菌30S核糖體亞單位的16S核糖體RNA（rRNA）的氨?；恢媒Y合，直接干擾細菌蛋白合成而發揮抗菌活性。其作用特點是高濃度依賴性地快速殺菌，并具有顯著的PAE。

2 氨基糖苷類藥的耐藥機制與耐藥現狀

2.1 氨基糖苷類藥的耐藥機制

細菌對氨基糖苷類藥的耐藥機制主要是產生鈍化酶、改變靶位蛋白和降低細胞膜對氨基糖苷類藥的通透性等方式，臨床用藥產生耐藥菌主要是產生鈍化酶，某些細菌如腸球菌對相對低濃度下氨基糖苷類藥產生耐藥，但對較高濃度的氨基糖苷類藥敏感；而某些本來對氨基糖苷類藥敏感的細菌，應用氨基糖苷類藥后，細菌質粒編碼的耐藥基因可產生無活性酶即鈍化酶，如乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、核苷酸轉移酶等，這些修飾酶可使腸球菌及某些革蘭陰性菌對氨基糖苷類藥的MIC升高，發生高耐藥性。針對這種耐藥性機制，修飾其結合部位，使其鈍化酶所帶的基團不能和其部位相結合，從而降低耐藥性。因此，開發抗鈍化酶的品種（如異帕米星）成為新一代氨基糖苷類藥的研發方向之一。

細菌對氨基糖苷類藥產生耐藥性的另一重要機制是藥物在細胞內積蓄下降，如大部分假單胞菌屬、不動桿菌屬可通過高效排除系統將氨基糖苷類藥泵出細胞外，使其細胞內積蓄減少而導致耐藥。此外，銅綠假單胞菌屬、不動桿菌屬、埃希菌屬、克雷伯菌屬及多藥耐藥鮑曼不動桿菌對慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿貝卡星等發生高水平耐藥，還與細菌30S核糖體亞單位的16S上rRNA的甲基化從而阻礙氨基糖苷類藥與其結合有關，從而使細菌對此類藥物產生高耐藥，由此阻滯了氨基糖苷類藥的抗菌活性［4-5］。

2.2 氨基糖苷類藥的耐藥現狀

據山東省耐藥監測網的監測數據顯示，慶大霉素對金黃色葡萄球菌的耐藥率為31.3%，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的耐藥率為51.0%，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）的耐藥率為25.5%，與2012年上海地區細菌耐藥監測數據略有差異［6］。腸桿菌科細菌對阿米卡星和慶大霉素的耐藥率顯著不同，阿米卡星的耐藥率顯著低于慶大霉素：阿米卡星對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌和其他腸桿菌科細菌的耐藥率分別為7.0%、6.2%、5.4%、8.1%；而慶大霉素對的耐藥率分別為52.2%、26.3%、32.4%、48.8%、13.7%。鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌對兩種藥物的耐藥率也略有差異，阿米卡星對兩者的耐藥率分別為37.2%、7.7%；慶大霉素對兩者的耐藥率分別為37.2%、48.8%。數據顯示的阿米卡星對腸桿菌科細菌的低耐藥率與國外報道相符［7］。

3 氨基糖苷類藥的臨床應用

鑒于我國抗菌藥物應用欠規范的狀況，原衛生部于2004年下發了《抗菌藥物臨床應用指導原則》（簡稱《指導原則》），并于2011年在全國范圍內開展抗菌藥物臨床應用專項整治活動，對抗菌藥物的臨床應用實行嚴格管控，實施方案包括抗菌藥物購用管理的品規限定，較大程度地減少了臨床應用抗菌藥物的品規數量，同時基于氨基糖苷類藥的治療濃度范圍較窄、不良反應較常見，有些腎毒性和耳毒性是不可逆的，因此限制了其在臨床的應用，其應用呈廣泛減少的趨勢。目前，臨床常用的氨基糖苷類藥為對腸桿菌科和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌具有較高活性且對葡萄球菌屬有良好作用，如慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、依替米星等。氨基糖苷類藥常經驗性用于嚴重感染如敗血癥、醫院獲得性呼吸道感染、泌尿道感染、需氧革蘭陰性菌引起的腹內感染。一旦分離出致病菌，應立即根據藥敏試驗結果選用相應敏感的抗菌藥物，停用氨基糖苷類藥以減小用藥引發的毒性反應。根據美國感染病協會（DSA）及美國胸科協會（ATS）指南（2007年），氨基糖苷類藥不再是治療肺炎的首選抗菌藥物，僅在假單胞菌性肺炎時應用。

3.1 單用于治療泌尿系統感染

近年來的循證醫學研究進一步明確了氨基糖苷類藥的應用指征，美國FDA批準該類藥單用于非復雜泌尿系感染，對于其他敏感菌引起的嚴重感染通常與其他抗菌藥物聯用。由氨基糖苷類藥的PK性質可見，該類藥是治療泌尿系統感染有良好效果的藥物，推薦用于一線治療泌尿系統感染抗菌藥物耐藥情況下優先選用。氨基糖苷類藥治療泌尿系統感染的療效與β-內酰胺類藥及氟喹諾酮類藥療效相似，許多隨機對照試驗、系統評價及Meta分析結果表明，單獨應用氨基糖苷類藥治療腎盂腎炎及尿源性膿毒血癥的療效及安全性與β-內酰胺類相似，但對其他革蘭陰性菌感染的療效遜于β-內酰胺類藥。鑒于尚缺乏可靠的隨即對照試驗證據，目前認為除非致病菌對β-內酰胺類藥或氟喹諾酮類藥耐藥，否則不應單獨應用氨基糖苷類藥治療泌尿系統感染以外的其他革蘭陰性菌感染［8］。

3.2 與其他抗菌藥物聯用

3.2.1 與β-內酰胺類藥聯用。無論從抗菌作用機制方面還是動物實驗，均支持氨基糖苷類藥與細胞壁活性藥物（如氨芐西林等）聯用時可產生協同作用，但臨床治療革蘭陰性菌感染時，未發現協同作用即未證實氨基糖苷類藥與β-內酰胺類藥聯用的價值［9］。大量隨機對照試驗的Meta分析結果顯示，聯用氨基糖苷類藥不增加廣譜抗菌藥物β-內酰胺類藥抗革蘭陰性菌感染的協同作用，即不增加治療的有效性，細菌耐藥率相似，而可能使不良反應增加［2］。聯合治療與單用β-內酰胺類藥比較，治療失敗率相似，而不良反應（腎毒性）發生率升高，但由于氨基糖苷類藥可防止細菌對β-內酰胺類耐藥，同時能延長氨基糖苷類藥的PAE從而可能獲益。聯合用藥的協同作用一般只發生于特殊病原菌感染，如銅綠假單胞菌感染，如敗血癥、泌尿系統感染、院內獲得性肺炎等嚴重感染的病原治療?！吨笇г瓌t》亦明確了該適應證，即對于中、重度銅綠假單胞菌感染選用抗銅綠假單胞菌的β-內酰胺類藥等聯合氨基糖苷類藥，聯合用藥還可用于腸球菌和腸桿菌科細菌感染。有報道稱，短期聯合應用氨基糖苷類藥能降低ICU菌血癥患者的死亡率，延長其生存期［10］，但這一結論有待通過進一步的臨床研究予以證實。有關指南（AHA/ESC）將氨基糖苷類藥與β-內酰胺類藥聯用于治療感染性心內膜炎，然而上述聯用確切的療效尚待證實。僅有少數臨床資料支持上述聯合治療［8］。

3.2.2 與氟喹諾酮類藥聯用。氟喹諾酮類藥是作用于細菌拓撲異構酶而破壞DNA合成的殺菌性抗菌藥物，與抑制細菌蛋白質合成的氨基糖苷類殺菌藥聯合，分別作用于不同靶位，能夠更好地應對耐藥菌和產生協同抗菌作用?！吨笇г瓌t》明確了聯合用藥的協同作用，如針對院內獲得性肺炎的不動桿菌屬病原重癥感染；骨、關節感染的銅綠假單胞菌病原感染宜選氟喹諾酮類藥聯合氨基糖苷類藥。

4 氨基糖苷類藥的給藥方案

優化抗菌藥物給藥方案不僅要考慮其PK特性，還應考慮細菌對抗菌藥物的耐藥性和抗菌藥物本身的毒副作用。氨基糖苷類藥的耐藥現狀提示，該類藥對某些致病菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌及腸桿菌屬等仍具備較高的敏感性，因此耐藥問題可不作為其給藥方案選擇首要考慮的因素。但氨基糖苷類藥具有耳、腎毒性，作為濃度依賴性抗菌藥物其抗菌效果取決與血漿峰濃度，峰濃度升高療效增加、谷濃度降低則減少腎毒性發生率，因此氨基糖苷類藥的給藥方案宜選擇每日1次給藥，以有利于cmax/MIC＞8～12，抗菌療效高，同時可防止耐藥性產生。但氨基糖苷類藥的殺菌特點因致病菌不同而有差異，目前認為在治療革蘭陰性菌感染時應每日1次給藥；而在治療革蘭陽性菌感染時應每日2～3次給藥。有證據標明，每日1次給藥方案與多次給藥方案的療效相當，而不良反應少且輕微；延長給藥時間，減少給藥次數（每日1次），將會使腎功能受損間隔時間延長，氨基糖苷類藥的腎攝取減少。一項有關氨基糖苷類藥治療伴有慢性中性粒細胞減少菌血癥的隨機對照研究亦證實，每日1次給藥比每日多次給藥更具有價值［11］。治療療程采取短期治療（≤7 d）時的腎毒性發生率下降已成共識。無腎毒性危險因素的患者，氨基糖苷類藥治療7～10 d，其不良反應發生率與β-內酰胺類藥相似；治療過程中密切監測腎功能，可有效地減少氨基糖苷類藥的腎毒性發生率，改善安全性。如長期應用該類藥，療程超過10 d時，隨著治療時間的延長，腎毒性危險逐漸加大。優化氨基糖苷類藥的臨床用藥方案，對其進行個體化治療，將有助于減少重癥患者藥物毒性和臨床治療失敗的發生，使該類藥發揮出優異的抗感染效能［12］。

5 氨基糖苷類藥的不良反應與安全用藥

5.1 氨基糖苷類藥的不良反應

氨基糖苷類藥的主要不良反應是耳、腎毒性，神經肌肉阻滯較罕見，口服或皮膚用藥包括吸入劑發生以上不良反應的風險較小。耳毒性導致的損害主要是前庭功能失調（多見于卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素等），造成惡心、嘔吐、眩暈、眼球震顫及平衡障礙等；此外，還有耳蝸神經損害（多見于卡那霉素、阿米卡星），表現為聽力減退或耳聾。資料顯示，對耳蝸的毒性：阿米卡星＞慶大霉素、妥布霉素＞奈替米星＞異帕米星；奈替米星、異帕米星對前庭功能的損害也較慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星小，使用慶大霉素的患者出現前庭功能損傷的概率大于耳蝸神經損害［13］。耳毒性的誘發因素主要是中毒劑量的氨基糖苷類藥的使用，但不可忽視內源性易感患者，這類易感人群有時僅單次用藥也可造成不可逆的聽力損害，甚至導致終生耳聾。研究表明，氨基糖苷類藥誘發耳聾者中有相當一部分患者其母系有藥物相關性耳聾病史，其家系中常存在一種線粒體DNA基因變異［14］。有研究報道，臨床應用抗氧化劑（如丹參萃取物）可預防氨基糖苷類藥引發的耳毒性［15］。

氨基糖苷類藥的腎毒性主要損害近端腎曲管，可出現蛋白尿、管型尿，繼而尿中出現紅細胞，進而發生氮質血癥、腎功能不全、尿鉀排出增多等。腎損害程度與藥物劑量大小和療程呈正相關。研究顯示，對腎臟的毒性西索霉素＞慶大霉素＝阿卡米星＞妥布霉素＞奈替米星＞異帕米星。由此可見，氨基糖苷類藥中的耳、腎毒性均較低的是奈替米星和異帕米星。神經肌肉損害常發生于同時給予干擾神經肌肉傳遞藥物的患者，其后果較嚴重，能引起心肌抑制、血壓下降、呼吸衰竭等，這一作用表現較強的是新霉素。其他不良反應有過敏反應，包括過敏性休克、皮疹、蕁麻疹、藥物熱、粒細胞減少、溶血性貧血、血液異常紫癜等；血象變化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周圍神經炎、視力模糊等，菌群失調和二重感染也常有發生。

5.2 氨基糖苷類藥的安全用藥提示

根據氨基糖苷類藥的廣譜抗菌性、獨特的作用機制及治療過程中較少發生耐藥性，特別是其對腸桿菌科和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌表現出的較高活性和低耐藥特點進行綜合評價標明，該類藥仍是目前具有較好應用價值的一類藥物。為了更好地發揮其抗感染效果，預防不良反應的發生，確保用藥安全，筆者提示如下：（1）加強對氨基糖苷類藥的臨床用藥監護，延長給藥間隔（如采用每日1次給藥方式）、縮短用藥療程（≤7 d）；進行遺傳學檢測以篩查人類線粒體核糖體基因變異等措施是預防和減小氨基糖苷類藥耳、腎毒性發生的有效措施。應特別關注有此類家族史和病史的患者使用此類藥物，以避免出現基因易感的前庭與耳蝸毒性。應用氨基糖苷類藥超過3 d者，需監測藥物的耳毒性。（2）該類藥的毒性反應與其血藥濃度密切相關，在用藥過程中應進行血藥濃度監測，并調整給藥劑量［16］。通過個體化給藥促進合理用藥，尤其是對于危重癥患者、老年人、兒童及腎功能減退者。對于具有附加風險系數患者進行定期聽力和腎功能監測是非常必要的。（3）避免與可致耳、腎毒性增加的藥物聯用，如與環孢素A、萬古霉素、兩性霉素B、右旋糖酐、對比劑等合用，將增加腎毒性發生的風險；與呋塞米、依他尼酸等強效利尿藥合用，會增加耳毒性發生的風險。（4）對氨基糖苷類藥及桿菌肽過敏者、腎毒性危險因素的患者、內源性耳毒性易感人群、妊娠與哺乳期婦女、患者原有肌無力癥或已接受過肌松藥者，均應避免使用。

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