常用血脂指標與靜脈血栓的相關性分析

戴小宇(綜述)，蔣 青(審校)

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院關節疾病診治中心，南京 210008)

血脂代謝紊亂作為動脈粥樣硬化及動脈血栓的危險因素已在一些相關的研究中得到證實，近年來靜脈血栓(venous thromboembolism，VTE)與血脂之間的內在聯系也被逐步提出。由于臨床中有相當比例的VTE人群無明確的危險因素，鑒于常規抗凝可能造成出血、深部感染等并發癥，而血脂測量相對簡便和快速，因此深入研究血脂水平對VTE發生的具體影響，將有利于臨床中VTE風險的評估及針對性抗凝治療的實施?，F根據這些已有的研究，對臨床常用血脂指標與靜脈血栓的相關性分析綜述如下。

1 血脂與靜脈血栓的相關性

1.1三酰甘油 三酰甘油(triglyceride，TG)作為一種與機體肥胖密切相關的臨床常用血脂指標，在體外能促進凝血因子Ⅶ的生成，誘發纖溶酶原激活物抑制物的產生，并增加血液黏滯度，促使VTE的發生[1]。女性體內TG水平的增高可抑制蛋白C的激活，增高Ⅷ因子、Ⅸ因子及纖維蛋白原的表達水平，而高TG血癥患者自身會出現纖溶酶原激活物抑制物表達的上調[2-4]。這些均進一步提示TG能誘發VTE。Doggen等[5]發現，在絕經后婦女中，高TG濃度是VTE發生的高危因素。Meta分析也指出，高TG水平與VTE的發生顯著相關[6]。值得注意的是，最近的兩項大樣本人群研究均未能證實血中高TG水平是VTE發生的獨立預測因素，兩者之間并無明顯相關性[7-8]。從生物學的觀點出發，上述研究均支持TG對VTE的發生的促進作用，但目前的臨床分析仍主要集中于TG對動脈血栓相關性疾病(如心血管疾病等)的潛在影響[9]。血TG水平與特定人群VTE發生的相關性研究結果不一，后續關于TG對凝血纖溶過程的具體作用及不同人群中血清TG水平對VTE發生的預測價值仍有待進一步的驗證。

1.2膽固醇 脂質代謝紊亂通常會伴有細胞內膽固醇平衡失調，而膽固醇水平的增高能促進血小板中膽固醇的沉積，進而導致血小板敏感性上調，基于血小板激活能誘使VTE的發生，高膽固醇水平被視作一個潛在的VTE危險因素[10-11]。高膽固醇血癥患者常出現內源性凝血酶表達水平增高及血管內皮功能失調[12]。臨床中，總膽固醇(total cholestrol,TC)通常被用來檢測以反映人體血脂代謝平衡。Di Minno等[13]研究發現，高TC水平與早發的(50歲前)自發性VTE具有顯著的相關性。因此，血清TC水平變化與VTE發生風險的潛在促發效應顯得尤為重要。Ma等[10]發現，清道夫受體BI(scavenger receptor BI，SR-BI)可能參與因高膽固醇導致的血小板高敏進而形成促血栓傾向，同時基因剔除SR-BI的SR-BI-/-小鼠伴有明顯的高膽固醇血癥[14]。SR-BI作為一種調節膽固醇在細胞與脂蛋白間雙向流動的受體，其通過影響膽固醇流動和轉運，而在VTE形成過程中可能存在的作用也將為解釋TC在VTE的發病機制中的具體效應提供新的理論依據[15]?？紤]到自發性VTE往往無明確的危險因素，血清TC水平對自發性VTE和繼發性VTE各自的影響仍需要臨床中大樣本研究的證實[13]。van Schouwenburg等[16]和Braekkan等[17]在各自的研究中均指出高TC水平并不能用以預測VTE發生的相對風險。盡管研究人群的不同易導致結果的差異，但因隨訪時間的不同，血清TC經不同時間對VTE發生的具體影響是否能導致最終研究結果的差異也仍值得后續的探討。

1.3高/低密度脂蛋白膽固醇 研究已證實高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholestrol，HDL-C)對動脈粥樣硬化的發生和進展具有保護性作用,而低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholestrol，LDL-C)水平的增加則可促進動脈粥樣硬化形成，被視作是心血管疾病的危險因素[18-19]?，F有研究顯示,攜帶膽固醇的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)在凝血及纖溶過程中起著重要作用，這也進一步表明了HDL-C和LDL-C在VTE形成機制中的潛在效應[1,19-22]。HDL能抑制血小板聚集及組織因子的激活，減少纖溶酶原激活物抑制物和凝血酶的生成，并可通過激活蛋白C和蛋白S抗凝通路共同發揮抗血栓功能[1,20]。HDL可參與調節血管內皮細胞的增殖以減少其凋亡，降低血管炎性反應，從而保持內皮結構的完整性[20-21]。HDL自身所含有的載脂蛋白A通過與內皮SR-BI的相互作用以激活內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)進而促進一氧化氮的釋放，而一氧化氮作為一種良好的靜脈溶栓劑，HDL可通過一氧化氮介導以發揮舒張血管及促進溶栓的間接作用[20,22]。LDL可激活凝血酶原及凝血因子Ⅶ、Ⅹ，并促進血小板的聚集和組織因子的表達，從而誘發VTE的形成[1]。高濃度LDL也可通過減少eNOS的激活，降低一氧化氮的生成量，減弱其溶栓效應[19]。目前的一些體外研究有力地支持了HDL-C和LDL-C各自對VTE形成的抑制和誘發作用。Brodde等[23]研究提出，HDL抑制血小板的聚集可能通過與表達在血小板中的SR-BI的作用而實現，考慮到血中HDL水平受肝臟中SR-BI表達量的控制，因此在HDL影響VTE發生的過程中，表達在不同部位的SR-BI可能產生的調控機制將是后續研究需要解決的問題[10]。結合LDL受體的多樣性，從LDL與其相應受體結合后所產生的效應方面，探討LDL對VTE形成的具體作用也將為以后的研究提供一個新的思路[19]。

Doggen等[5]發現，低HDL-C水平在絕經后婦女中是VTE發生的危險因素，而在男性人群中，血LDL-C水平也被認為與VTE顯著相關[24]。然而,一些大樣本研究則提出血中HDL-C及LDL-C的水平并不與VTE發生相關[7,17]?，F階段就HDL-C及LDL-C與VTE的相關性研究存有一定爭議，但與動脈血栓性疾病(如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等)的內在聯系卻已得到廣泛地證實?？紤]到VTE與動脈血栓都需通過血液凝固及血小板激活而實現，而自發性VTE患者比繼發性VTE患者更容易伴有動脈粥樣硬化性改變(如冠狀動脈性疾病等)，更深入地研究HDL-C、LDL-C對VTE發生的影響也將為更好地理解動靜脈間的相互聯系提出新的理論角度，同時也可進一步為VTE提供更有針對性的治療策略[6,25]。

1.4載脂蛋白A-Ⅰ 載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoproteinA-Ⅰ，apoA-Ⅰ)作為一種主要的HDL蛋白，同樣作為一中常用的血脂檢測指標，血中apoA-Ⅰ水平可用于評估心血管疾病的發生風險[26-27]。apoA-Ⅰ先前被認為可抑制氧化的LDL等引起的內皮細胞凋亡[19]。Brill等[14]在特異性剔除小鼠apoA-Ⅰ基因后，apoA-Ⅰ-/-小鼠表現出血流淤滯和血管內皮刺激誘發的血小板聚集，形成明顯的促VTE傾向，而將人apoA-Ⅰ注入野生型小鼠體內后可預防深靜脈血栓的發生，后續實驗又進一步證實apoA-Ⅰ通過與SR-BI的結合促進eNOS的合成，使得一氧化氮生成增加，最終起到對深靜脈血栓的保護性作用。此分子通路也為人體中apoA-Ⅰ與VTE之間的內在相關性提供了潛在的研究角度。臨床中，apoA-Ⅰ對VTE發生的影響仍結論各異，Deguchi等[28]認為高apoA-Ⅰ水平在男性中能顯著地降低VTE的風險，Chamberlain等[29]的研究卻未能證實apoA-Ⅰ與VTE之間的任何相關性。目前有很少的臨床研究集中于apoA-Ⅰ對VTE發生的預測性[24]。未來一些大樣本、多中心的研究也仍需進行以尋求新的VTE的治療途徑。

2 他汀類降血脂藥物降低VTE風險的評價

現階段的大樣本人群研究已經證實,他汀類藥物的使用可顯著地降低VTE的發病率，也再次指出了VTE的一個潛在的治療方法[30-31]。他汀類藥物主要可降低LDL-C的水平，但近來的研究指出了不同種類的他汀類藥物(如匹伐他汀)仍可減少TG的生成，促進apoA-Ⅰ的合成以上調HDL-C水平，同時能潛在抑制血小板聚集并促進eNOS的生成[32]?？紤]到臨床中特定的血脂指標與VTE發生之間的具體相關性仍有很大爭議，他汀類藥物能改善VTE轉歸也被認為是通過降低血脂以外的其他效應實現的，而其具有的抗炎性已被多次提出[33-34]。大量研究表明，在深靜脈血栓患者中白細胞介素6、白細胞介素8、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α等炎性因子的表達水平增高，進一步提示了炎性因子很可能參與了VTE的發生過程[34]?；诓煌乃☆愃幬锝档脱L險的程度不一[34]，不同的血脂指標與VTE的相關性也有一定差異。未來關于多種他汀類藥物對VTE的具體效應及其作用機制也仍舊需要深入探討，同時與其他藥物如溶栓藥物等的聯合治療也將為治療VTE提供更有效的方法。Lippi等[12]提出他汀類藥物降低血栓風險可能通過作用于免疫系統、血液凝固、內皮、脂質代謝和炎癥等方面而實現，而這些可能存在的相關作用也有待后續的研究來證實。

3 小 結

從生物學角度出發，目前常用的一些血脂指標與VTE發生之間的相關性已得到初步的證實。就臨床分析而言，仍有一定的爭議，但大量研究已經表明，血脂在VTE形成過程中的重要作用，而這也為未來臨床中預防、診斷和治療VTE提供了全新的研究方向。他汀類藥物對VTE的潛在治療作用已初步證實針對降低血脂以降低VTE的可行性和實用性。同時，考慮到一些血脂指標具有的不同亞類，后續研究具體到血脂所含的某一特定的亞類對VTE風險的影響，同時結合一些臨床不常檢測的血脂指標，如脂蛋白(a)等與VTE的相關性研究將在很大程度上為未來治療VTE提供新的治療靶點[35]。

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