白藜蘆醇氧烷酸類衍生物的設計與合成

王 強陳 波

（1江西省金溪縣人民醫院藥劑科，金溪 344800；2安徽中醫藥大學藥學院，合肥 230038）

隨著人們的生活水平越來越高，飲食品種的多元化，由“吃”引起的疾病越來越凸顯。高血脂就是此類疾病中比較常見且較為嚴重的。高血脂是導致動脈粥樣硬化的主要因素，是心腦血管病發生發展的危險因素[1]。因此，設計和開發高效、低毒、副作用小的降血脂藥物是預防動脈粥樣硬化的關鍵。目前，臨床上常使用的降血脂藥物主要有他汀類、膽汁酸結合樹脂等幾類。其中貝特類（如氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特等）藥物是開發最早的一類降脂藥。該類藥物通過增強脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同時也能減少肝臟中脂蛋白的合成，從而降低血脂[2，3]。在臨床上，此類藥物常用于動脈粥樣硬化的預防和治療。但其在使用過程中會出現穩定性差、代謝快等缺點。

為解決貝特類藥物穩定性差、代謝快等缺點，基于貝特類藥物構效關系研究發現苯氧乙酸是該類化合物活性的必需基團。白藜蘆醇是多酚類化合物，研究發現其具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、神經保護及調節血脂等多種作用。作為天然活性成分，因其作用廣而無副作用具有非常廣闊的開發空間。鑒于此，本文利用苯氧烷酸類化合物結構類似于苯氧乙酸，擬以白藜蘆醇為芳基原料，設計合成芳氧烷酸類衍生物，以尋找和開發更好的芳氧烷酸類降血脂藥物。

目標化合物的設計思路見圖1：

圖1芳氧乙酸酯類化合物的設計思路

1 材料

1.1藥品與試劑 白藜蘆醇（成都蘭貝植化科技有限公司，≥98%）；α-溴代異丁酸乙酯（AR，西格瑪奧德里奇上海貿易有限公司）；其余試劑均為化學純。

1.2儀器 核磁共振儀為BrukerAV-300和500型核磁共振儀；Agilent 1100型ESI/MS質譜儀；Nicolet Avatar370DTGS型紅外光譜儀（ThermElectron corporation）。

2 方法

3，5，4 ’-三 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇 (a)和3，4’-二 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇 (b)的合成[4-6]。

圖2 3，5，4’-三[(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇(a)

和3，4’-二[(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇(b)的合成路線取白藜蘆醇1.0g（4.4mmol）、無水碳酸鉀4.3g(31.1mmol)與DMF15ml混合攪拌20min，后攪拌下緩慢滴加α-溴代異丁酸乙酯2.6ml(15.4mmol)。TLC跟蹤檢測，12h反應完成。反應液中加入水150mL，EtOAc（5×30mL）萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，柱層析 （流動相為EtOAc：PE=1∶12） 得淡黃色油狀化合物a和b。收率分別為45.2%、30.7%。

化合物a：IR(KBr，v/cm-1)： 3403(Ar-OH)，2926(CH2)，1733(C=O)，1601(C=O)，1023(C-O)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38(d，2H，CH=CH)，6.94(d，1H，Ar-OH)，6.84(dd，4H，Ar-H)，6.63(s，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.28(s，1H，Ar-H)，4.27(dq，4H，2CH2)，1.63(m，12H，4CH3)，1.28(t，6H，2CH3）；ESI-MS，m/z：457[M+H]+.

化合物b：IR(KBr，ν/cm-1) ：2961(CH2)，1748(C=O)，1708(C=O)，1613(C=O)，1208(C-O)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(d，2H，CH=CH)，6.92(s，1H，Ar-H)，6.85(m，3H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)， 6.29(s，1H， Ar-H)， 4.28(dq， 6H，3OCH2)，1.62(m，10H，CH3)，1.29(t，17H，CH3)；ESI-MS，m/z：571[M+H]+.

3 結果與討論

3.1原料配比對反應的影響 以白藜蘆醇和α-溴代異丁酸乙酯為例，在不同原料配比下進行反應，并在各組實驗中用TLC檢測各自反應時間。反應時間及收率結果見表1：

表1反應原料配比對收率和時間的影響 [n（%）]

由表1可知反應原料的配比對收率有較大影響。配比在1∶2和1∶3時，收率較低，且反應時間較長。而配比在1∶5時，收率相對升高，但原料消耗較多，且產率與1∶4相比提高并不明顯?？紤]到α-溴代異丁酸乙酯價格較高，最終采用白藜蘆醇：α-溴代異丁酸乙酯=1∶4進行反應。

3.2溫度對反應的影響 以白藜蘆醇和α-溴代異丁酸乙酯為例，在不同溫度下進行反應，并在各組實驗中用TLC檢測各自反應時間。反應時間及收率結果見表2。

表2反應溫度對收率和時間的影響 [n（%）]

由表2可知，溫度對產品的收率有較大影響。60°C和90°C下的很長時間反應不明顯或者產率很低。隨著溫度升高收率有很大提高。這主要是因為白藜蘆醇分子空間位阻較大，阻礙反應順利進行?？紤]到實驗的可行性，最終選擇160°C為合適的反應溫度。反應12h后，產率升高。

3.3溶劑對反應的影響 以白藜蘆醇和α-溴代異丁酸乙酯為例，前期我們曾使用丙酮作為溶劑。但實驗中發現室溫下不反應，后升高溫度至回流狀態時也未見明顯反應。于是改用DMF作為溶劑，在回流狀態時有較好收率。但此實驗原料白藜蘆醇分子空間位阻較大，所得產率還是不高。

3.4分離純化方法對反應的影響 反應中α-溴代異丁酸乙酯是過量的，實驗結束后仍會殘留未反應的α-溴代異丁酸乙酯，使用薄層色譜進行分離的過程中會摻雜α-溴代異丁酸乙酯，影響最終的分離結果。因此在柱層析時先用石油醚將其分離，再用流動相分離洗脫。

3.5實驗路線的設計 在實驗起始階段，曾嘗試使用白藜蘆醇和氯仿、氫氧化鈉反應得到白藜蘆醇醚酸類化合物，然后進行酯化反應。但在合成過程中易出現諸多副產物且分離困難，在隨后的酯化反應過程中我們用DMAP和EDC催化，但反應未能完全。在反應過程中嘗試延長反應時間，補加DMAP和EDC等方法，但產率仍然很低。隨后嘗試用DCC為脫水劑，產生的DCU和白藜蘆醇醚酸類化合物的Rf值很相近，產物和DCU柱層析不易分開。

4 結論

本文以白藜蘆醇為原料，利用SN1型親和取代反應原理與2-溴異丁酸乙酯反應得到相應的醚酯。并對3，5，4’-三 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇和3，4’-二 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇的合成工藝進行了優化。目標化合物通過紅外光譜（IR）、核磁共振氫譜（H1-NMR）、質譜 （MS） 得到確證。此外，本研究為研發新型降血脂藥物提供物質基礎。

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