木犀草苷的藥理作用研究

管仁偉，曲永勝，顧正位，邵 新，林慧彬*，林建強

(1.山東省中醫藥研究院，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；3.山東大學 微生物技術國家重點實驗室，山東 濟南 250100)

木犀草苷(Luteoloside)是植物中廣泛存在的一種化合物，是天然黃酮的代表性物質。長期以來，關于糖苷和苷元等天然產物的生理活性研究一直是尋找有效臨床藥物的熱點。本文通過對木犀草苷主要藥效學作用的綜合分析，為木犀草苷的開發利用提供基礎。

1 木犀草苷的植物來源

木犀草苷(Luteoloside)又名木犀草素-7-O-葡萄糖苷(Luteolin-7-O-glucoside)，青蘭苷(Cynaroside)，為黃酮苷類化合物，化學結構式見圖1。其苷元為木犀草素，因最初是從木犀草科(Resedaceae)木犀草屬植物木犀草(ResedaodorataL.)中分離出而得名。目前發現木犀草苷主要存在于唇形科植物青蘭(DracoceplalumintegrifoliumBge.)葉，荊芥[Schizonepetatenuifolia(Benth)Briq.]的干燥地上部分；豆科植物狹葉槐(SophoraangustifoliaSiebold et Zuccarini)葉，雞眼草(MicrolepedezaseriataMekino)全草；菊科植物洋薊(CynarascolymusL.)葉；忍冬科植物忍冬(LonicerajaponicaThunb.)；薔薇科植物日本龍牙草[AgrimoniapilosaLedeb.var.japonica(Miq.)Nakai]莖葉[1]。木犀草苷在金銀花中含量較高，可達0.09%[2]。自2005年版中國藥典新增木犀草苷(C21H20O11)作為控制金銀花藥材質量的指標之一[3]。其它以木犀草苷含量控制藥材質量的中藥材尚有菊花(Flos Chrysanthemi)，錦燈籠(Calyx seu Fructus Physalis)[4]。

圖1 木犀草苷化學結構

2 藥理作用研究

2.1 對呼吸系統的作用

木犀草苷具有止咳、祛痰、平喘的作用。木犀草苷具有較強的呼吸道殺菌作用，是新疆特有藥材青蘭中治療氣管炎的主要有效成分[5]，經藥理實驗研究和臨床驗證40多例對治療咳、痰、喘癥狀均有療效[6]。

2.2 對心血管系統的作用

木犀草苷具有增強毛細血管的舒張，降低膽固醇的作用。藥理實驗表明，大鼠0.5 g/kg皮下注射木犀草苷，具有增強毛細血管的作用；10 mg/(kg·d)有降低兔實驗型動脈粥樣硬化中膽固醇的作用[7]。木犀草苷對阿霉素所致的大鼠乳鼠心肌細胞損傷有明顯的保護作用。與模型組相比，木犀草苷各處理組心肌細胞存活率均明顯增加(P<0.05)；木犀草苷與阿霉素同時給藥12.5 mg·L-1、6.25 mg·L-1組(P<0.05)能明顯降低乳酸脫氫酶(LDH)漏出量、增強超氧化物歧化酶(SOD)活力、降低細胞上清中丙二醛(MDA)含量；預孵育4 h后，與阿霉素同時給藥各劑量組均能明顯降低LDH漏出量(P<0.05)，增強SOD活力、降低MDA含量(P<0.01)，其初步作用機制可能與抗自由基、減輕脂質過氧化作用有關[8]。木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷能明顯提高H2O2損傷細胞存活率，提高細胞內SOD活性，降低胞內MDA和細胞內活性氧(ROS)生成量，同時使細胞內鈣含量降低，表明木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷對H2O2氧化損傷心肌細胞具有明顯保護作用，其機制可能與其抑制脂質過氧化、抑制細胞內鈣超載有關[9]。木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷對缺血缺氧培養的心肌細胞具有保護作用，其機制可能與清除氧自由基，穩定細胞膜，抑制細胞凋亡有關[10]。木犀草苷對H2O2誘導的H9c2心肌細胞氧化性損傷有較強保護作用，黃酮糖苷的保護作用由強到弱依次為：木犀草苷>蘆丁>黃芩苷>楊梅苷>甘草苷和柚皮苷；并且發現降香中木犀草苷可顯著降低H2O2引起的H9c2心肌細胞凋亡的比例，木犀草苷可通過增加抗氧化能力，維持線粒體功能及調節JNK和P53信號轉導通路而對H2O2引起的H9c2細胞凋亡具有保護作用。其機制為木犀草苷增強內源性抗氧化酶SOD，GSH-Px，CAT的活性，因而抑制細胞內活性氧自由基的生成；可顯著抑制H2O2引起的Caspase酶活性的增加，抑制線粒體膜電位的下降，并增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，降低促凋亡蛋白bax的表達，從而抑制促凋亡因子(細胞色素C和smac)從線粒體的釋放，穩定線粒體功能；進一步抑制H2O2誘導的JNK及P53的表達的增加[11]。

2.3 對中樞神經系統的作用

木犀草苷具有縮短苯巴比妥鈉所致大鼠睡眠時間延長的作用[5]。從藏藥獨一味地上部分提取分離篩選出的木犀草苷單體，通過小鼠醋酸扭體法及熱板法藥理實驗表明其具有顯著的鎮痛作用[12]。

2.4 解熱抗炎、抗病毒作用

木犀草苷具有解熱抗炎的活性[13]。通過金銀花藥材中抗呼吸道病毒感染的黃酮類成分的定量研究中發現，木犀草苷具有很強的抗呼吸道合胞體病毒的活性，其50%有效濃度IC50為5.2 μg·mL-1，治療指數為48.1，其治療指數高于陽性對照藥病毒唑，而木犀草素具有中等強度的抗呼吸道合胞體病毒的活性，其50%有效濃度IC50為20.8 μg·mL-1，治療指數為10.7。另外木犀草苷具有一定強度的抗副流感3型病毒活性，其50%有效濃度IC50為41.7 μg·mL-1，治療指數為6.0。隨著對金銀花中有效成分的分析與研究，木犀草苷的抗病毒活性也逐漸明晰[14]。

2.5 抗腫瘤作用

木犀草素和木犀草苷對 K562細胞增殖均可表現出抑制作用，且木犀草苷的作用比木犀草素強。木犀草苷和木犀草素的抑癌性具有濃度依賴性；在0.1%DMSO的溶劑中，木犀草苷比木犀草素有更強的抑癌性(P<0.01)；在水溶液中，1.15×10-6mol·L-1的木犀草苷比其在0.1%DMSO的溶劑中有更強的抑癌性。木犀草苷與木犀草素相比，其水溶性強，溶解在水中的木犀草苷比溶解在0.1%DMSO中的木犀草苷的抑癌率高，可能原因是水作為溶劑增強了木犀草苷與葡萄糖轉運體的親和性[15]。木犀草苷對人食管癌Eca109細胞生長有抑制作用，利用MTT法測定木犀草苷對Eca109細胞增殖的影響，在倒置顯微鏡下觀察不同劑量木犀草苷對細胞形態學的變化，并采用流式細胞術檢測細胞周期變化及細胞凋亡情況，采用RT-PCR檢測細胞cyclin D1、survivin和c-myc基因表達情況，結果表明80、120、160、200、240 μM木犀草苷對Eca109具有抑制作用[16]。應用四甲基偶氮唑鹽比色法(MTT)法和細胞病變法(CPE)兩種方法，在豚鼠胚肺細胞株上研究表明木犀草苷具有抗豚鼠巨細胞病毒作用[17]。

3 藥代動力學研究

木犀草苷在大鼠體內的藥代動力學表明，口服木犀草苷后約2 h可達最大吸收峰，峰濃度可達24.73 mg·L-1，屬于中速吸收藥物。消除半衰期t1/2為2.44 h±0.54 h，AUC0-∞為82.31 mg·h·L-1±3.22 mg·h·L-1[12]。通過對低、中、高3個劑量木犀草苷在家兔血漿中的主要藥動學參數的研究發現，其消除半衰期t1/2分別為2.10、2.31、4.36，AUC0-∞為1.90、6.83、12.05，木犀草苷具有非線性藥代動力學的特征，體內生物轉化以及高劑量下代謝酶的飽和可能是產生非線性藥代動力學的原因[18]。木犀草苷在大鼠體內的平均滯留時間(MRT)在20 min左右，提示木犀草苷在大鼠體內的滯留時間較短；對實驗劑量下木犀草苷的AUC進行分析，木犀草苷同樣表現出了非線性藥代動力學的特征[19]。

4 小結與討論

4.1 木犀草苷具有較強的殺菌消炎，解熱鎮痛的功效，在抗病毒和抗腫瘤方面表現出較好的作用，目前有關木犀草苷的研究主要集中在天然產物的提取分離方面，有關木犀草苷藥理作用的研究還較少，很有必要加強這方面的工作，為其更好地開發利用提供實驗數據。

4.2 木犀草苷是具有生物活性的黃酮類有效化學成分，其在體內的吸收、分布，生物轉化和代謝過程等尚不十分明確，其作用的機制也不十分清楚，對其作用機制、作用靶點的研究有助于更好地發揮其治療作用，規避不良反應。

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