抗丙型肝炎病毒新藥波普瑞韋和替拉瑞韋

許 寅,姚曉英,董 平

(復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心藥劑科，上海 201508)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染已成為威脅全球1.7億人口健康的嚴峻問題。目前，HCV感染的標準治療方案是注射聚乙二醇干擾素α(peginterferon alpha，PEG-IFNα)聯合口服利巴韋林(ribavirin)片，基因1型HCV感染者療程是48周，基因2型和3型HCV感染者為24周[1]，治療24周后檢測HCV RNA，并計算持久病毒學應答(sustained virological response，SVR)率以評價治療效果。2011年歐洲肝病學會指南明確指出，HCV感染的治療終點是獲得SVR，SVR達到99%以上就等同于治愈。通過標準治療方案后，基因2型和3型的HCV感染病人的 SVR達到80%，而基因1型HCV感染病人的SVR只有約50%[2]。為了縮短療程、減少不良反應和提高對基因1型HCV感染病人的SVR，全球制藥業都在尋找更有效的治療藥物。2011年5月，針對基因1型HCV的直接抗病毒藥物(direct acting antiviral agents，DAA)取得突破性進展，其中波普瑞韋(boceprevir, BOC)和替拉瑞韋(telaprevir, TVR)在美國和歐洲相繼獲得批準上市。

BOC和TVR均為口服的丙型肝炎病毒非結構蛋白3/4A絲氨酸蛋白酶(HCV-NS3/4A serine protease，HCV-NS3/4A SP)抑制劑，兩者直接作用于病毒酶功能區，即病毒蛋白酶。通過與NS3/4A SP結合，起到抑制病毒復制的作用[3,4]。

1 藥動學[3,4]

健康志愿者分別口服BOC 800 mg和 TVR 750 mg后， AUC分別為5408和11 102 ng·h·ml-1，cmax為1723和1741 ng/ml，tmax為2和5 h，t1/2為3.4和 4 h，血漿清除率為161和101 L/h，V/F為772和523 L，血漿蛋白結合率為75%和76%。兩藥的主要排泄途徑均為糞便，口服治療量BOC和TVR后，分別有79%和81.6%代謝產物經糞便排出體外，9%和1%的代謝產物經尿排出體外。

2 臨床試驗[4,5]

臨床試驗證實，對于基因1型的慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)病人，應用BOC或TVR聯合PEG-IFNα和利巴韋林的三聯療法比標準治療方案的效果更佳。三聯療法不僅對難治的初治病人有顯著的SVR，而且對PEG-IFNα+利巴韋林標準療法停藥后復發或部分無應答的病人，都能獲得較高的SVR。BOC和TVR的用法各有異同，BOC臨床試驗中，先皮下注射PEG-IFNα和口服利巴韋林4周為誘導，然后再與BOC聯合用藥；而TVR臨床試驗中起始即聯合治療。在聯合用藥的療程方面，BOC聯合治療24～44周，而TVR聯合治療12周，之后給予PEG-IFNα和利巴韋林治療12～36周。

2.1 初治病人的療效[6，7]標準治療方案加用BOC或者TVR均能顯著提高初治病人的SVR。

BOC的Ⅲ期臨床試驗共入組1097名基因1型CHC的初治受試者，分成3組，對照組、病毒學應答指導(RGT)組和BOC/PR組。所有受試者先用PR(PEG-IFNα-2b 1.5 μg/kg，每周一次+利巴韋林600～1400 mg/d)治療4周作為誘導， 然后對照組給予PR和安慰劑44周， 共48周。 RGT組受試者在PR誘導4周后，均接受24周的BOC(800 mg/次，tid)+ PR 治療，根據第8～24周血漿HCV RNA檢測結果決定第28周還是第48周結束試驗(詳見2.3項)。BOC/PR組受試者在用PR誘導4周后用PR+BOC治療44周(劑量同上)，共48周。上述3組初治病人中，第24周血漿HCV RNA呈陽性，均立即終止所有治療，作為治療失敗者。

TVR的Ⅲ期臨床試驗入組了1088名基因1型CHC的初治受試者，分為3組，對照組、T12PR組和T8PR組。T12PR組和T8PR組的受試者分別接受12周和8周的TVR(750 mg/d，q8 h，與食物同服)+PR [PEG-IFNα-2b 1.5 μg/kg，每周一次；利巴韋林1000 mg/d(體重<75 kg)或1200 mg/d(體重≥75 kg)]治療，然后根據HCV RNA檢測結果給予12～40周的PR，詳見2.3項。

BOC或TVR聯合PEG-IFNα和利巴韋林治療初治基因1型CHC病人的療效見表1[6]。

2.2 復治病人的療效[8-10]復治病人包括既往標準療法停藥復發、部分應答或無應答的病人。BOC的Ⅲ期臨床試驗共入組403名基因1型CHC的復治受試者，分成3組，對照組、BOC/RGT組和BOC/PR組。對照組受試者用PR誘導4周后，繼續PR治療44周，共48周；BOC/RGT組，用PR誘導4周后，均接受32周的BOC+PR治療，根據第8～12周血漿HCV RNA檢測結果決定是否還要PR治療(詳見2.3項)。BOC/PR組，用PR誘導4周后，用BOC+PR治療44周，共48周。上述3組復治受試者，到第12周血漿HCV RNA仍呈陽性的受試者，均立即終止所有治療，作為治療失敗者。

表1 波普瑞韋或替拉瑞韋聯合PEG-IFNα和利巴韋林對初治基因1型CHC病人的療效和復發率

TVR對基因1型CHC的復治受試者的臨床試驗，分成3組，對照組、T12/PR48組和LI-T12/PR48組。對照組受試者接受48周PR治療。T12/PR48組受試者接受TVR+PR治療12周，然后PR治療36周，共48周。LI-T12/PR48組受試者先接受4周PR治療，然后TVR+PR治療12周，最后PR治療32周，共48周。

臨床試驗表明，BOC治療組和TVR治療組對復治病人的SVR均高于對照(標準治療)組。BOC臨床試驗中見，BOC/PR 48和BOC/RGT治療組總體SVR為59%和66% ；對照組(PR48)為21%。TVR臨床試驗中見，T12/PR48和LI-T12/PR48治療組總體SVR為64%和66% ；對照組(PR48)為 17%。其中，TVR對復治病人做了亞組比較，分為既往標準治療復發組、部分應答組和無應答組，分別與對照組比較SVR，各亞組的SVR也均高于對照組。BOC對標準治療復發組及部分應答組的SVR也高于對照組。BOC、TVR治療基因1型的CHC復治病人的療效見表2[6]。

2.3 病毒學應答指導的治療(virological response guided therapy，RGT)[11,12]使用病毒學應答指導的治療方案能縮短療程，緩解治療過程中帶來的藥物不良反應(ADRs)，還能減輕病人的經濟負擔。

表2 波普瑞韋或替拉瑞韋聯合PEG-IFNα和利巴韋林對復治的基因1型CHC病人的療效和復發率

當采用BOC的聯合療法時，初治受試者在PR導入治療4周后，均接受24周的BOC+PR治療，在總療程的第8～24周病毒學檢測若為陰性(HCV RNA<25 IU/ml)的受試者，第28周結束試驗；若總療程第8周為陽性(HCV RNA>25 IU/ml)，到總療程的第24周轉陰的受試者，第28周停用BOC后，再用20周的PR，共48周。對復治受試者，在PR導入治療4周后，均接受32周的BOC+PR治療，在總療程第8～12周時病毒學檢測為陰性的受試者，第36周結束試驗；若總療程第8周為陽性，到總療程的第24周轉陰者，第36周停用BOC后，再用12周的PR，共48周。RGT組受試者的最短療程，初治者可縮短至28周(三聯療法用24周)，復治者可縮短療程至36周(三聯療法用32周)。

TVR的RGT治療見于初治受試者。T8PR組受試者先給予8周的TVR+PR治療，其中達到eRVR者(即第4～12周HCV RNA檢測陰性者)，再接受16周的PR治療，共24周；而未達到eRVR者，則需要再接受40周的PR治療，共48周。T12PR組先給予12周的TVR+PR治療，其中達到eRVR者，再接受12周的PR治療，共24周；而未達到eRVR者，則需要再接受36周的PR治療，共48周。故對于初治受試者，RGT治療的療程最短可縮短至24周。復治病人的病毒應答治療方案未查到。

3 安全性與藥物相互作用

BOC三聯療法的ADRs排前5位的是疲勞、貧血、惡心、頭痛和味覺障礙。用BOC而引起的味覺障礙主要是口中有金屬味、泥土味或苦杏仁味，但都是短暫的和可逆的[3]。TVR常見的ADRs有貧血、皮疹、白細胞減少。此外，TVR還可引起痔瘡、肛門或直腸刺激和疼痛[13]。

BOC和TVR都是通過抑制HCV-NS3/4A SP，從而抑制病毒的復制；BOC/TVR還可抑制CYP3A4，與其他經此酶代謝的藥物合用，可增加這類藥物的血藥濃度。此外，BOC和TVR還是P-糖蛋白的抑制劑，與P-糖蛋白的底物合用時，同樣也可增加此類藥物的血藥濃度[3]。

總之，BOC和TVR代表了HCV感染治療領域的一類新藥，它們聯合PEG-IFNα和利巴韋林治療基因1型CHC病人，能提高SVR，且對既往標準治療方案治療后復發病人、部分應答病人以及無應答病人均有較好的療效。此外，采用RGT，通過個體化給藥，能夠在保證療效的前提下縮短療程，減輕病人經濟負擔，同時提高病人戰勝病患的信心。

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