女性體內抗苗勒氏管激素（AMH）的生理作用及臨床應用進展

趙曄

濟南天倫不孕不育醫院不孕不育科，山東濟南 250033

女性體內抗苗勒氏管激素（AMH）的生理作用及臨床應用進展

趙曄

濟南天倫不孕不育醫院不孕不育科，山東濟南 250033

抗苗勒氏管激素屬于轉化生長因子家族的一種糖蛋白，由睪丸支持細胞和卵巢顆粒細胞分泌。具有調節細胞發育及分化、促進苗勒氏管退化的重要作用。在女性生殖系統發育過程中，它抑制卵巢顆粒細胞上黃體生成素受體及黃體酮的生物合成，調節卵子的發生及細胞的減數分裂并對成熟卵泡的選擇具有重要作用。相關研究顯示，它能夠抑制原是卵泡形成卵泡庫并降低生長卵泡對FSH的應答，可作為卵巢老化標志和女性卵巢腫瘤的標記。隨著臨床研究工作不斷深入，人們逐漸認識到抗苗勒氏管激素對卵泡發育的影響，同時還進一步了解卵巢腫瘤及相關疾病的發生機制。該文通過對AMH在生理性及卵巢功能異常疾病的卵泡形成中的作用進行綜述，以期為日后臨床研究工作提供相關參考依據。

抗苗勒氏管激素；生理作用；卵巢功能異常疾??；臨床研究與發展

卵泡的發生與發育不僅受垂體性腺軸調節，還收卵巢內相關因子的自分泌與旁分泌影響。這些因子主要為轉化生物因子β超家族成員，包括顆粒細胞來源的抗苗勒氏管激素、卵母細胞來源的生長分化因子-9等?？姑缋帐瞎芗に赜址Q為苗勒管抑制物質。它只在性腺中產生，表達于初級卵泡到小竇卵泡的顆粒細胞中，在調控卵泡生長與發育中發揮著重要作用。該文對AMH在生理性和卵巢功能異常疾病的卵泡形成中的作用進行綜述。

1 AMH基因AMH的作用機制

AMH是一種同源二聚體糖蛋白激素，屬于轉化生長因子β（TGF-β）超家族的一員。它的發現主要是發現在雄性性分化中的重要作用，20世紀40年代 Jost等[1]對兔胚的去勢研究證實雄性兔胎苗勒氏管的退化與睪丸產生的某種物質-苗勒氏管抑制物（MIS）有關，MIS缺如時，胚胎將發育成雌性表型，苗勒氏管分化成陰道上部，子宮和輸卵管。數年后發現這種物質是由睪丸的間質細胞（Sertoli細胞）產生的，并被稱為抗苗勒氏管激素[2]。胚胎睪丸最早于孕8周時開始產生AMH[3]。

1981年Hutson等首次發現卵巢顆粒細胞也可產生AMH[4]。人類卵巢產生AMH開始于出生前后[5]，但AMH在人類卵巢中生理作用至今尚未完全了解。對AMH缺如小鼠卵泡池的研究顯示[6]，當AMH缺如時，原始卵泡的募集速度加快，原始卵泡池的耗竭出現顯著提早，推測AMH可抑制原始卵泡被募集進入初級卵泡；AMH敲除小鼠體內FSH水平降低但生長卵泡的數目增加，由此推測AMH可能降低卵泡對FSH的敏感性。免疫組織化學的結果顯示[7]原始卵泡不表達AMH，一旦原始卵泡被募集而進入生長進程，其顆粒細胞開始表達AMH，初級卵泡、次級卵泡、竇前卵泡以及＜4 mm的早期竇卵泡中AMH呈高表達，當4～8 mm的卵泡內AMH的表達水平隨著卵泡體積的增大而降低，當卵泡長至8 mm時AMH水平發生急劇的下降[8]，這與卵泡的優勢化選擇的時機相對應，提示AMH可能在該過程中發揮作用。

竇卵泡的顆粒細胞產生的AMH主要釋放進入卵泡液，進而可通過卵泡周圍的血管網進入血循環，利用敏感的測定方法可檢測血清中的AMH水平。血循環中的AMH主要由竇卵泡的顆粒細胞產生，據估計其中約 60%源于 5～8 mm的卵泡[8]，血清AMH水平高低與竇卵泡的數量呈正比。對人類卵巢組織學的研究證實AMH及AFC與卵巢中原始卵泡的數目具有良好的相關性[9]，因此AMH可間接地代表卵巢的儲備。

女性血清AMH水平隨年齡的變化分為幾個階段[10]，在出生后不久即出現一個小的峰值，之后一直到 9歲前（兒童期）又緩慢升高，9～15歲為平臺期，15歲之后（青春期）又逐漸升高，25歲時到達峰值，之后逐漸降低直至測不到；現在還不清楚為什么AMH水平在兒童時期和青春期上升，可能與下丘腦-垂體-卵巢軸功能改變導致的早期卵泡募集動力學改變及卵巢的生長有關。25歲后血清AMH水平與被募集原始卵泡的數目成密切正相關（r=0.96）?；谶@種考慮，血清AMH僅可用于25歲以上女性卵巢儲備功能的評價。

研究證實AMH是現有的評價卵巢儲備功能的最好指標[11]，而且血循環中AMH的水平不受優勢卵泡發育的影響，可于月經周期的任意時間進行采血測定，臨床應用更加方便。在不孕癥治療，體外受精（IVF）過程中的卵巢反應預測及個體化用藥，健康女性生育期限預測，放化療對卵巢功能的損傷評價等方面有廣闊的應用前景。

2 一般人群生育力及絕經年齡預測

現代社會中越來越多的女性首次分娩的年齡接近30歲。30歲以上有生育愿望的女性中有相當一部分的自然妊娠概率已經降低。準確的卵巢儲備功能檢測可能會指導這些女性更早地生育，或通過卵細胞冷凍保存生育力。一項對100名年齡30～44歲嘗試自然受孕女性的前瞻性觀察發現[12]，基線AMH的水平與接下來6個月內的自然受孕有較好的相關性。但這種相關性在20～35歲的女性中并未得到驗證[13]。關于AMH預測自然受孕概率的價值有待進一步研究，尤其是針對年輕女性的研究。

一項對 257名女性隨訪 11年的研究顯示[14]，利用年齡及AMH水平可計算絕經年齡的大致范圍，但對于年輕女性計算得出的結果準確性欠佳。正在進行的幾項隊列研究，將吸煙、BMI等因素也納入預測模型，有望得到更為準確的結果。

3 預測卵巢的反應性及卵巢刺激方案的個體化

促排卵是IVF的一個必須步驟，促排卵方案通常應用統一的標準化方式，卵巢對促排卵的反應有明顯個體差異，有的卵巢反應不良甚至無反應而取消周期，有的則反應過度，發生卵巢過度刺激綜合征OHSS。研究提示獲得9～13個或6～15個卵子對應的妊娠率及活產率最高[15-16]。在開始卵巢刺激前預測卵巢的反應性，個體化用藥，可減少卵巢低反應及過度反應的發生。AMH是卵巢反應性的預測指標，單獨AMH這1個指標即可有效預測卵巢低反應的發生，受試者工作曲線下面積0.78，優于單獨年齡1個指標的預測價值（曲線下面積0.61）；AMH亦可預測卵巢過度反應，年齡、AMH及AFC聯合模型預測卵巢過度反應，曲線下面積0.85。

由于卵泡周期性募集發生于前一周期的黃體晚期或本周期的卵泡早期，促排卵過程中對于卵巢反應不良者增加外源性促性腺激素的劑量并不能改善卵巢的反應性。因此在卵巢刺激開始前對卵巢的反應性進行準確的預測，選擇合適的啟動劑量，可提高促排卵治療的有效性和安全性。

最近有學者建立了基于初始時AMH水平計算卵巢刺激所需的個體化用藥量的方法，可使得反應過度及因反應不良取消治療周期的發生率都有所減少，卵巢過度刺激綜合征的風險降低，妊娠率及活產率上升，同時花費降低。

有研究顯示AMH對于IVF繼續妊娠的預測價值低于年齡的預測價值。但近來幾項研究顯示AMH水平與繼續妊娠率及累積活產率相關，AMH水平高的女性的繼續妊娠率及累積活產率高。

4 多囊卵巢綜合征（PCOS）的發病機制及診斷

PCOS是育齡期女性中最常見的生殖內分泌疾病，以稀發排卵、卵巢多囊樣改變以及高雄激素為特征。目前對于PCOS排卵障礙的發生機制尚未闡明。研究顯示PCOS患者發育起始階段卵泡內AMH的表達降低；而竇卵泡內AMH的產生卻又顯著增加，無排卵的PCO樣卵巢中每個顆粒細胞產生的AMH量是正常卵巢的75倍，提示AMH異常在PCOS排卵障礙的發生可能發揮作用。

PCOS患者血清AMH水平比正常女性高2～4倍，與卵巢中小竇卵泡的數目多有直接關系。有研究比較了卵巢PCO樣與AMH水平升高對PCOS的診斷價值，不同研究之間結果存在不一致。Meta分析的結果顯示以4.7 ng/mL為診斷PCOS的界值，診斷的敏感性和特異性分別為82.8%，79.4%。但是鑒于AMH測定方法的不統一，目前尚不能形成統一的AMH界值來診斷PCOS。

此外，PCOS患者血清AMH增高的程度還可能與疾病的嚴重程度有關，血清AMH水平與LH水平、睪酮水平、卵巢體積及AFC的數目均呈正相關，與BMI呈負相關。AMH水平可預測卵巢對克羅米芬的反應性及誘導排卵治療的妊娠率，AMH＜3.4 ng/mL的PCOS患者的排卵率及妊娠率顯著高于AMH＞3.4 ng/mL者?；€AMH的水平還可預測PCOS患者腹腔鏡卵巢打孔術后卵巢的反應性。

5 放化療對卵巢功能的損傷評價

AMH做為卵巢儲備的最好標志物，可用于評價不同化療藥物的卵巢毒性。血清AMH水平在化療期間下降，化療結束3～6月后又逐漸恢復。腫瘤放射治療對卵巢的損傷大，在放療前后測定AMH水平了解卵巢儲備功能，必要時可進行生育力保存。

此外，由于卵巢顆粒細胞分泌AMH，血清AMH水平可能用于診斷和跟蹤卵巢顆粒細胞瘤的治療效果。

綜上所述，在女性體內，AMH由卵巢顆粒細胞特異性產生，竇前卵泡及小竇卵泡中AMH的產量最高，AMH在卵泡的發育及卵泡的優勢化選擇過程中可能發揮重要作用，但具體的機制尚未闡明。血循環中的AMH水平主要源于小竇卵泡，是目前評價卵巢儲備功能的最好指標，在不孕癥的治療、生育力預測及腫瘤的治療等方面有廣闊的應用前景。

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2014-07-08）

趙曄（1976.10-），女，河北涿州人，本科，主治醫師，研究方向：女性不孕不育。