T型鈣通道在心血管疾病領域的研究進展

孫雁飛，李 斌，潘一龍，李曉東*（中國醫科大學附屬盛京醫院心血管內科，遼寧 沈陽 110004）

T型鈣通道在心血管疾病領域的研究進展

孫雁飛，李 斌，潘一龍，李曉東*
（中國醫科大學附屬盛京醫院心血管內科，遼寧 沈陽 110004）

T型鈣通道存在于心血管、神經和內分泌系統，其在心臟自律性、細胞生長和心臟重塑中起到關鍵性的作用。心臟患有某些疾病時T型鈣通道的表達增多，因此充分了解T型鈣通道及其調節具有重要的生理意義和病理意義。此外對T型鈣通道阻滯劑的進一步研究，可對心臟疾病的治療起到重要的意義。

T型鈣通道；心血管疾??；研究進展

T type calcium channel exists in the cardiovascular, nervous and endocrine system and it plays an important role in the self-discipline of heart, the growth of cells, cardiac remodeling. The expression of T type calcium channel increases when the heart develop some diseases。 Thus fully understanding of the T type calcium channel and the role of which has important physiological and pathological significance. Moreover， further research of the T type calcium channel blockers can have an important meaning in the treatment of some heart diseases.

T型鈣通道是電壓依賴性鈣通道家族中重要的成員，因其快激活、快失活、慢去活、單通道電容小、以及低電壓激活的特性與L、N、P/Q、R型通道加以區分，其又被稱為低電壓激活鈣通道。在心血管系統中主要存在L型及T型鈣通道。L型鈣通道改變的發病學意義和L型鈣通道阻斷劑的臨床應用己取得明顯進展，而對T型鈣通道的了解相對滯后。本文就T型鈣通道的電生理學意義、分子生物學基礎、心血管中的病理生理意義及其阻滯劑的發展情況加以綜述。

1 T型鈣通道的電生理學特性和分子結構

既往研究證實至少有10種基因編碼哺乳動物的電壓依賴性鈣通［1］。根據激活電位閾值不同，VDCCs被分為3大家族：（1）Cav1，編碼高電壓依賴性L型鈣通道；（2）Cav2，編碼高電壓依賴性（或稱“中等”電壓激活的）P/Q，N，R性鈣通道；（3）Cav3，編碼低電壓依賴性鈣通道即T型鈣通道。T型鈣通道可被選擇性激活的閾值電位接近于靜息膜電位（-70 mv），顯著低于高電壓激活鈣通道的閾值電位（-10 mv），因T通道激活與失活速度快，表現為開放時間短暫，故也稱臨時通道（transient channels），T即為瞬時或小電導之意。T型鈣通道開放時可傳導鈣離子（Ca2+）和鋇離子（Ba2+），流入的Ca2+量和Ba2+量相等或Ca2+略多［2］。

在生物物理學的意義來說，low voltage-activated，LVA鈣通道是 由α、β、γ、δ等多個亞單位組成的糖基化多肽復合體，各亞單位之間通過二硫鍵或非共價鍵相連，其中α分為α1和α2亞基［3］。α1亞單位是孔道形成單位并決定通道的大多數的特點，如對鈣離子的選擇特異性，電壓依賴性及對鈣離子通道阻滯劑的敏感性。α1、β、γ亞基分別由不同基因編碼合成，而α2與δ是由相同基因編碼而成。各種鈣通道的差異性取決編碼α1和β亞基的基因序列不同。在心血管系統中，雖然有報道稱在普肯野纖維中發現Cav3.3，但是Cav3.1及Cav3.2仍然是T型鈣通道的主要組成部分。對重組通道的電生理學研究表明，Cav3.1及Cav3.2重組通道電流的活性與細胞的原始T型鈣通道電流極其相似?？傊?，大多數據證明，由于三種Cav3亞單位的剪接變體的大量存在，T型鈣通道的分子及功能多樣性顯著增加。應引起注意的是，選擇性剪接僅發生在Cav3亞單位的細胞內區域，尤其處于橫跨膜域及C-末端區域中的環部位。

2 T型鈣通道的調節

2.1 T型鈣通道的自身調節

雖然電壓依賴性鈣通道的主要電生理學特性及藥理學特性主要取決于α1孔道形成亞單位，但是α1亞單位與輔助亞基α2δ，β和γ的相互作用也能影響通道的生物物理學的特點、蛋白交互作用、藥理學作用及磷酸化狀態。在高電壓激活的鈣通道中，α1亞單位與細胞外的亞單位α2δ及細胞質內的亞單位β亞單位共同錨定于細胞膜上為進行功能性活動之必需，相反，T型鈣通道的功能型活動并不需要與這些亞單位相配。T型鈣通道在Ⅰ～Ⅱ的連接區域缺少β亞單位的連接位點，至今沒有研究證明T型鈣通道的孔道形成α1亞單位與α2δ和γ亞單位是直接連接的。

2.2 T型鈣通道的外部調節

T型鈣通道可以被內生的配體及第二信號通路調節。安南得邁、花生四烯酸、其它的N-?；掖减０吩谖⒖朔肿臃秶鷥韧ㄟ^細胞膜限制性的-可能為直接的相互作用的方式組滯Cav3鈣通道?，F在鋅已經被報道成為影響T型鈣通道的信號分子，多種研究綜合起來證明，鋅對Cav3.2通道有優先阻滯的作用，而對于Cav3.3來說，鋅作為一種阻滯劑和通道激活劑的復合體而存在?？箟难猁}通過對His191金屬催化氧化產生Cav3.2的阻滯效應。

3 T型鈣通道在心血管疾病的病理生理學意義

3.1 細胞病理性增殖及細胞周期的調節

已有研究證實T型鈣通道在細胞生長和增殖中起著十分重要的作用。Chevalier，M等人將3～4周大鼠置于慢性低氧環境中并應用T型鈣通道阻滯劑TTA-A2，與未用鈣通道阻滯劑的對照組相比，可測得TTA-A2可對實驗動物的肺動脈高壓形成及相關血管的高敏性、肺動脈重塑、右心室肥大都有一定的延緩作用。此研究還發現實驗大鼠的Cav3.1敲除后，對置于低氧環境中的大鼠起到一定的保護作用，由此證實，T型鈣通道參與調節低氧狀態時肺動脈高壓的發展過程，T型鈣通道阻滯劑對肺動脈平滑肌細胞的增殖起到了一定的阻滯作用，此種藥物可能對肺動脈高壓未來的治療起著一定的指導意義。Choi，D.L還研究證實了T型鈣通道阻滯劑具有對抗肺腺癌細胞增殖A549及促進此種細胞凋亡的作用，這也說明T型鈣通道參與細胞增殖，對抗凋亡。

3.2 T型鈣通道——心肌肥厚

生理狀態下T型鈣通道在心肌細胞中發揮重要作用，在病理生理狀態下如心肌肥厚中的作用也是不可忽視的。Laurent Ferron等人發現在培養的新生胎鼠心室肌細胞中，AngII可通過MEK1/2信號轉導途徑刺激T型鈣通道的過量表達，在肥大的心肌細胞中AngII誘導的T型鈣通道的密度增加與鈣超載的發病機制密切相關。

3.3 T型鈣通道——冠心病

在冠心病患者中，T型鈣通道的參與作用也是不可替代的。有研究顯示T型鈣通道阻滯劑改善心肌重塑，但是到目前為止所發現的T型鈣通道阻滯劑并非特異性阻斷T型鈣通道，它們對其它離子通道的電流及通道功能都有一定的阻滯作用。利用Cav3.1（-/-）及Cav3.2（-/-）大鼠建立心肌梗死后模型，結果表明，Cav3.1使心臟功能受損的程度減輕，并且使急性心肌梗死后心律失常，尤其是尖端扭轉型室性心動過速的易感性降低，Cav3.2（-/-）并無影響，此結論與之前的利用非選擇型T型鈣通道阻滯劑得到的結論相反。

3.4 T型鈣通道——高血壓

在血管內皮中僅存在T型鈣通道，但并沒有L型鈣通道，繼發性高血壓存在內皮功能損傷，研究表明T型鈣通道的阻滯劑通過減少內皮細胞的氧化性應激可以改善繼發性高血壓病人中血管內皮功能的紊亂。慢性腎臟疾病可引起繼發性高血壓，對T型鈣通道阻滯而引起的對醛固酮合成的抑制及抗氧化活動，使得T型鈣通道阻滯劑慢性腎臟疾病的高血壓患者可對腎臟產生保護作用及延緩疾病進程。

3.5 T型鈣通道—心律失常

T型鈣通道阻滯劑米貝拉地爾可預防因房性心動過速引發的心房重塑，最近有研究者應用AZ9112（對T型鈣通道具有高度選擇性的鈣通道阻滯劑）對T型鈣通道阻滯效應及心房重塑效應做出研究，結果表明，AZ9112沒能預防心房肌重塑，所以米貝拉地爾的預防心房肌重塑的效應不能歸因于對于T型鈣通道的阻滯。

4 T型鈣通道阻滯劑

4.1 二氫吡啶類藥物

廣泛用于心血管疾病的治療。起初認為主要作用于L型鈣通道，后來發現氨氯地平、依高地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、奧索地平等藥物［4］。

4.2 米貝拉地爾

曾經為最常用T型鈣通道阻滯劑，為四氫萘酚衍生物，具有抗高血壓和防心絞痛等作用，它對T通道的特異選擇性比對L通道高10～50倍，對冠狀動脈有高度選擇性，使血壓和心率降低，而無負性變力作用。然而，米貝拉地爾同時影響Na、K、Cl等其它離子通道。

4.3 貝尼地平

L/T型鈣通道阻滯劑貝尼地平有較為持續的抗高血壓的作用，此效應并不依賴于血藥濃度，因為它可以通過“膜接近”的方式與二氫吡啶受體結合，此藥以同等程度擴張入球及出球小動脈，因此會引起腎小球內壓力的降低，其抑制腎功能惡化的作用比L型鈣通道阻滯劑明顯，腎功能預后更佳。

4.4 TTA-A2

最近研究稱一種T型鈣通道特異性阻滯劑TTA-A2，對其它的VDCCs的敏感性較低，可能會在未來的科學研究和臨床上有廣泛地應用前景。

5 結 語

T型鈣通道是一類激活電位較低、失活速度快、單通道、電導小的電壓依賴性鈣通道，對機體的生理狀態及病理生理狀態都有所影響。目前研究主要是針對克隆得到的Cav3家族的α1核心亞單位進行，對其它輔助亞基及各亞基之間的相互作用應更深入。T型鈣通道的過量表達與心肌肥厚、高血壓以及再狹窄等多種心血管疾病密切相關，尤其在頑固性高血壓的患者中，T型鈣通道與之的關系尚未被評估，因此T型鈣通道阻滯劑有廣泛的應用前景。隨著對 T型鈣通道研究的日益深入，可望研制出新型的選擇特異性更高的阻滯劑應用于科研和臨床，從而為心血管疾病患者帶來福音。

協作組成員：中國醫科大學附屬盛京醫院

［1］Bootman MD, Lipp P, Berridge MJ. The organisation and functions of local Ca（2+） signals［J］. Journal of cell science,2001,114（Pt 12）∶2213-22.

［2］張秀云,徐 彬.T型鈣通道的研究進展［J］.川北醫學院學報,2003,18（2）∶165-8.

［3］張代民,劉志華.心肌細胞T型鈣通道的研究進展［J］.中國心血管雜志,2008,13（1）∶63-5.

［4］張志國,張慶柱.T型鈣通道及其作用藥物研究進展［J］.中國藥理學通報,2007,23（2）∶143-7.

本文編輯：徐 陌

R541

A

ISSN.2095-6681.2015.035.019.02

孫雁飛（1989-），女，遼寧省朝陽市人，碩士研究生，執業醫師，研究方向：T型鈣離子通道

李曉東，男，碩士研究生，教授，主任醫師