改善表皮通透屏障功能對特應性皮炎的防治作用

蔄茂強 Se Kyoo Jeong Byeong Deog Park Peter M Elias

表皮通透屏障是皮膚的防御功能之一,它不僅影響物質透過皮膚進出機體以及微生物的侵入，對皮膚的其他生物功能也具有重要的調節作用［1］。表皮通透屏障功能降低是一些皮膚?。òㄌ貞云ぱ缀豌y屑?。┌l病的主要因素之一［2］。改善表皮通透屏障功能有助于防治這些皮膚病，已成為防治特應性皮炎的手段之一。由于改善表皮通透屏障功能的制劑或有效活性成分不同，其對皮膚功能的影響也不同。因此，在臨床上選擇改善表皮通透屏障功能的制劑時，應綜合考慮皮膚的生物物理特性和不同制劑的特性，使其發揮最大的療效。在此，僅綜述幾種主要改善表皮通透屏障功能的制劑對特應性皮炎的防治作用。

一、治療作用

（一）表皮角質層脂質混合物：表皮角質層脂質的質和量決定著表皮通透屏障功能的優劣。多種表皮通透屏障功能破壞模型均證明，外用恰當比例的角質層脂質混合物能促進表皮通透屏障功能的恢復［3］。局部外用角質層脂質混合物后，這些脂進入顆粒層的板層小體內，然后分泌到角質層，并形成復層板層結構。由于神經酰胺價格昂貴，在臨床上大多使用人工合成的神經酰胺來代替。局部外用含有人工合成的神經酰胺后，角質層的復層板層結構與天然神經酰胺相同［4］。

動物實驗證明，局部外用角質層脂質混合物能糾正糖皮質激素和維A酸所致表皮功能的改變［5-9］。臨床研究證明，局部外用角質層脂質混合物除緩解銀屑病和魚鱗病的癥狀外，對特應性皮炎也有良好的療效，不僅使兒童特應性皮炎嚴重指數（scoring atopic dermatitis,SCORAD）和透皮失水率明顯降低［10-11］，對成人特應性皮炎也有良好療效［9，11］，尤其對重度兒童患者療效更好。外用3周后SCORAD降低近30%，6周后SCORAD降低45%以上，透皮失水率降低47%。但是，也有報道，外用角質層脂質混合物僅改善SCORAD及角質層含水量，而對透皮失水率沒有影響［11］。有趣的是，在外用角質層脂質混合物使病情好轉后，改為普通保濕劑卻使病情加重。而單純使用普通保濕劑使病情好轉后，改為角質層脂混合物可使病情進一步好轉［10］。外用角質層脂質混合物治療特應性皮炎4周后，患者皮膚的酸堿度有明顯改善［9］，對降低特應性皮炎SCORAD和緩解瘙癢的療效與氟替卡松比較沒有明顯差別［12］。與糖皮質激素合用，對減輕紅斑、瘙癢以及SCORAD的效果比單用角質層脂質混合物更好。與透明質酸合用也能增加療效［13］。外用角質層脂質混合物加透明質酸4周后，82%的特應性皮炎皮損基本消失，而1%吡美莫司治療組僅71%的皮損基本消失［14］。外用角質層脂質混合物與他克莫司相比，對特應性皮炎的透皮失水率、表皮抗菌肽以及白細胞介素（IL）-1α 和 IL-4 表達的影響沒有明顯差別［15］。使用此類制劑沒有發現不良反應。

（二）神經酰胺：除絲聚蛋白缺乏外，神經酰胺缺乏也是特應性皮炎表皮通透屏障功能降低的原因［16］。因此，使用含有神經酰胺的制劑可改善特應性皮炎的表皮通透屏障功能和緩解皮炎癥狀。局部外用含有神經酰胺前體的制劑治療特應性皮炎4周后，不僅角質層神經酰胺含量增加40%～50%，透皮失水率降低30%，而角質層含水量也增加117%［17］。金黃色葡萄球菌陰性及男性患者療效更好［18］。Simpson和Dutrone［19］報道，外涂含有神經酰胺前體的制劑每日2次，4周后，特應性皮炎患者瘙癢和生活質量都明顯改善。與單純使用糖皮質激素比較，含有神經酰胺前體的制劑聯合糖皮質激素使輕中度特應性皮炎SCORAD降低更快。此外，口服神經酰胺也能緩解特應性皮炎。特應性皮炎患兒每日1次飲用含有糖基神經酰胺的奶（1.8 mg神經酰胺），4周后，特應性皮炎SCORAD降低32%。與此同時，對塵螨及日本雪松花粉的過敏反應也明顯減輕?？诜窠涻０肪徑馓貞云ぱ卓赡芘c其改善表皮通透屏障功能有關［20-21］。

（三）非角質層脂質混合物：主要包括凡士林、羊毛脂和礦物油等。盡管有報道，凡士林可進入角質層，在角質層角質形成細胞之間形成膜結構，但主要還是在皮膚表面形成油性的膜起封包作用。這類制劑對角質層生物物理特性的影響與角質層脂混合物相似，即降低透皮失水率和增加含水量。但是也有些制劑內含有具有其他生物活性的物質，如抗氧化劑或脂肪酸。這些活性成分可通過調節角質形成細胞分化和脂的合成或激活某些受體（包括peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma，PPARα,γ），繼而增強表皮通透屏障功能和（或）抗炎作用，從而緩解特應性皮炎。

Angelova-Fischer等［22］給10例特應性皮炎患者外用潤膚劑，另10例外用1%氫化可的松，共1周。1周后，1%氫化可的松組也改為外用潤膚劑。3周后，兩組SCORAD、透皮失水率以及角質層含水量都得到同等程度的緩解。提示外涂潤膚劑是治療特應性皮炎的有效方法。雖然外用潤膚劑與糖皮質激素對兒童特應性皮炎的濕疹面積及嚴重度指數（eczema area and severity index，EASI）沒有明顯影響，卻明顯減輕皮膚干燥和瘙癢。潤膚劑與糖皮質激素合用3周可使強效糖皮質激素用量降低40%以上。每日1次外用潤膚劑和糖皮質激素與每日2次外用糖皮質激素對兒童輕中度特應性皮炎的療效基本相同。外涂潤膚劑不僅緩解兒童特應性皮炎皮損，還可改善患者及其父母的生活質量。潤膚劑和糖皮質激素合用3周后，患者的生活質量改善效果明顯好于單純使用糖皮質激素［23］。Gelmetti等［24］對 180 例兒童特應性皮炎患者臨床研究發現，單純使用潤膚劑3個月后，患者SCORAD降低57%，有效率83%，尤其對皮膚干燥和瘙癢療效更明顯；79%的患者父母和69%的醫生認為潤膚劑有效；患者父母的生活質量改善52%。盡管部分患者使用潤膚劑可出現輕微局部刺激反應［24］，但是單獨或聯合糖皮質激素使用涂潤膚劑仍是治療特應性皮炎和改善其生活質量的有效方法之一。

（四）尿素：尿素具有促進角質形成細胞分化、脂質合成以及水通道蛋白表達的作用［25］。局部外用10%～20%的尿素能降低正常皮膚透皮失水率和提高角質層含水量［25］。局部外用5%尿素潤膚劑可降低特應性皮炎患者皮膚透皮失水率和提高角質層含水量。局部外用含5%或10%的尿素潤膚劑6周后，SCORAD降低19%以上；22%的患者有輕微局部不良反應，患者對兩種尿素濃度的潤膚劑耐受性沒有區別。與不含尿素的制劑相比，含10%尿素的潤膚劑能更有效緩解病情，減少使用糖皮質激素的天數，降低不良反應發生率。此外，在常規治療的同時，使用含20%尿素的洗浴液能明顯改善特應性皮炎患者脫屑、瘙癢及皮膚干燥等癥狀。

（五）甘油：正常的角質層中含有一定量的甘油，它具有維持皮膚正常通透屏障功能以及角質層含水量的作用。外用含20%甘油的制劑治療特應性皮炎4周，患者透皮失水率、角質層含水量以及皮損嚴重程度的改善都明顯優于不含甘油制劑的對照組，不良反應發生率低。即便使用20%甘油制劑2周，然后停用1周后，皮膚SCORAD也明顯低于不含甘油制劑的對照組。有研究比較尿素和甘油治療特應性皮炎的療效，外用4%尿素或20%甘油制劑30 d后，含4%尿素的制劑比含20%甘油的制劑更有效地降低透皮失水率和皮膚干燥程度［26］。甘油相對安全，外用后僅個別患者皮膚發紅。

（六）抗氧化劑：氧化應激與特應性皮炎的發病有關，而動物和臨床試驗均證明，抗氧化劑能增強通透屏障功能和緩解特應性皮炎［27-29］。外用 0.3%迷迭香酸（rosmarinic acid）制劑治療特應性皮炎8周后，SCORAD降低56%，而基質對照組僅降低13%；對紅斑、水腫和透皮失水率的改善也顯著高于基質對照。當一側外用0.025%甘草查爾酮A，另一側外用1%氫化可的松治療兒童特應性皮炎4～6周后，兩側SCORAD無顯著差別［30-31］。維生素E是常用的抗氧化劑，口服維生素E能增強表皮通透屏障功能?？诜S生素E 400 IU/d治療特應性皮炎8個月后，顯效和痊愈患者占60%，而基質對照組僅2%顯效?？诜S生素E 600 IU/d，60 d后，SCORAD降低39%，而基質對照組僅降低31%；與維生素D合用（1 600 IU/d）SCORAD降低65%［32］。局部外用山梨糖棕櫚糠醛制劑治療兒童特應性皮炎15 d，特應性皮炎就有明顯改善［33］。但也有報道，外用山梨糖棕櫚糠醛或口服維生素E對特應性皮炎沒有影響［34-35］。這些結果提示，需要進一步的臨床試驗來確定某些抗氧化劑治療特應性皮炎的療效。

（七）其他：椰子油含有ω-6脂肪酸，后者是PPARγ受體激動劑。激活PPARγ可促進細胞分化和表皮脂的合成，因而增強表皮通透屏障功能。外用椰子油治療兒童輕中度特應性皮炎2周后，SCORAD明顯降低；8周后，SCORAD降低68%，而礦物油治療組僅降低38%。與此同時，經椰子油治療后，患兒透皮失水率降低73%，而礦物油治療組僅降低44%。椰子油治療組角質層含水量提高32%，而礦物油治療組角質層含水量提高20%［36］。此外，外用椰子油治療特應性皮炎，每日2次，4周后，95%的患者皮膚金黃色葡萄球菌轉陰性，而橄欖油對照組僅50%轉陰性。

月見草油含有PPARγ受體激動劑γ脂肪酸。正常人每日口服3 g月見草油（345 mg γ脂肪酸）12周，透皮失水率和角質層含水量都顯著改善［37］。兒童特應性皮炎患者每日口服含160 mg γ脂肪酸的月見草油75 d，42.8%的患者皮損和癥狀完全消失；28.6%的患者皮損完全消失，僅有輕度瘙癢；28.6%的患者瘙癢完全消失，僅有9%的皮損沒消退；血干擾素升高至正常人水平［38］。另一項臨床研究結果顯示，口服月見草油1個月，皮損各項指標嚴重程度綜合評分（intensity item score aggregate，IISA） 降低 15%；5 個月后，IISA 降低68%，總有效率為83%［39］?？诜乱姴萦瓦€可減少局部糖皮質激素的用量［40］。局部外用月見草油治療特應性皮炎時，僅油包水的制劑有效［41］。也有報道，月見草油和葵花籽油治療特應性皮炎有同樣的療效［42］。這可能主要是由于葵花籽油含有PPARγ受體激劑，后者能增強表皮通透屏障功能［43］。但是也有報道口服月見草油對特應性皮炎無效［44］。

Atopiclair是另一種常用于治療特應性皮炎的制劑，其主要有效成分為甘草次酸、替美司坦、葡萄籽提取物、尿囊素、α沒藥醇（α-bisabolol）、辛酰甘氨酸（capryloyl glycine）、透明質酸、牛油樹脂（shea butter）和醋酸維生素E［45］。局部外用Atopiclair 22 d后，77%的研究人員對特應性皮炎患兒的整體評分（investigators′global assessment，IGA）達到 0-1，而基質對照對IGA沒有影響。治療成人特應性皮炎22 d后，治療組77%有效，而基質對照組僅1%有效。Atopiclair對特應性皮炎的療效與葡萄籽提取物的劑量呈正相關性。比如用高濃度葡萄籽提取物治療兒童特應性皮炎22 d后，其有效率為80%，而低濃度和基質對照組的有效率分別是26.3%和16.6%。Atopiclair的不良反應主要是局部刺激，其發生率在2%～10%之間。有時高達10%的患者因不良反應而中止使用。因此，在使用時應注意觀察不良反應，尤其是重癥患者。

此外，外涂E45潤膚劑12周可有效地改善兒童特應性皮炎［46］；口服維生素 D 也可改善特應性皮炎［47］；葵花籽油與糖皮質激素合用治療特應性皮炎能進一步改善患者的生活質量［48］。值得注意的是，上述制劑的分類是根據主要成分，很多制劑有效成分相互重疊。如角質層脂質混合物制劑可能含有凡士林和甘油，尿素制劑可能含有抗氧化劑。因此，上述分類不是絕對的，僅供參考。

二、預防作用

如上所述，特應性皮炎的發病與表皮通透屏障功能的降低密切相關。外用改善表皮通透屏障功能的制劑能降低特應性皮炎的發病率。有發生特應性皮炎危險（主要指有家族史和存在絲聚蛋白減少）的嬰兒，2歲前發病概率為30%～50%［49］，如果自出生即外涂潤膚劑（Cetaphil），平均觀察 547 d時特應性皮炎的發病率僅15%；如果自出生即外涂潤膚劑（2e［Douhet］emulsion），至32周時特應性皮炎的發病率為32%，而對照組的發病率47%［50］。在另一項對124例嬰兒的研究中，一組于出生3周內開始外涂潤膚劑（Aquaphor或Cetaphil）6個月，而對照組不用潤膚劑。6個月后，外涂潤膚劑組的累積發病率（cumulative incidence）為22%，而對照組的累積發病率為 43%［51］。外用潤膚劑（如 Cetaphil）相對安全，年齡3～36個月嬰兒使用4周皮膚不良反應發生率約13%，僅＜4%的患者因不良反應而停用［52］。

外用改善表皮通透屏障功能的制劑不僅能降低嬰兒特應性皮炎的發病率，還能降低特應性皮炎的復發率?；颊咛貞云ぱ灼p消退后，外用含有脂質和椰子油的潤膚劑6個月，特應性皮炎復發率為32%，而沒用潤膚劑的復發率為68%。同時外涂潤膚劑和糖皮質激素治療的兒童特應性皮炎停藥2周后，疾病的嚴重程度（EASI、皮膚干燥和瘙癢）明顯低于單純外用糖皮質激素組；潤膚劑與低效醋丙甲潑尼龍糖皮質激素合用能更有效地降低成人特應性皮炎的復發率［53］。因此，恰當地使用增強表皮通透屏障功能的制劑能降低特應性皮炎的發病率和復發率。

三、結語

改善表皮通透屏障功能不僅能降低特應性皮炎的發病率和復發率，對特應性皮炎（尤其輕中度患者）的治療也有良好的效果。增強表皮通透屏障功能的制劑與糖皮質激素合用不僅能增加對特應性皮炎的防治效果，而且還能減少糖皮質激素的用量，降低不良反應的發生率和嚴重程度。雖然Atopiclair、含甘草次酸的制劑等和角質層脂質混合物對特應性皮炎的療效基本相同［54］，但是角質層脂質混合物是其中最安全的制劑。因此，具有改善表皮通透屏障功能的制劑是防治特應性皮炎值得一試的選擇。

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