高密度脂蛋白：影響血管內皮功能的雙刃劍

趙莉莉，毛用敏

綜述

高密度脂蛋白：影響血管內皮功能的雙刃劍

趙莉莉，毛用敏△

在動脈粥樣硬化病變的初始階段，許多致動脈粥樣硬化因素可損傷血管內皮，誘發內皮功能紊亂，內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化發病的重要機制。高密度脂蛋白（HDL）是由多種蛋白和脂質組成的功能復雜的脂蛋白。流行病學研究顯示HDL與動脈粥樣硬化呈負相關。HDL除參與膽固醇逆向轉運、減少外周膽固醇堆積、防止泡沫細胞形成功能外，還可通過調節血管舒張功能、發揮抗氧化抗炎作用保護內皮功能，對抗動脈粥樣硬化形成。但在冠心病患者體內存在失功能性HDL，其可能誘發內皮功能紊亂。本文就功能性HDL和失功能性HDL與內皮功能的關系進行綜述。

動脈粥樣硬化；內皮，血管；脂蛋白類，HDL；功能性HDL；失功能性HDL

大量流行病學研究和前瞻性研究顯示高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）和冠心病的發病率呈負相關，血漿中HDL-C水平增加0.26 mmol/L，冠心病的心血管事件風險將降低2%～3%［1］。在使用他汀類藥物有效降低血中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDLC）至目標水平后，HDL-C仍可預測主要不良心血管事件［2］。血管內皮是導致動脈硬化危險因素的初始靶點，內皮功能紊亂是AS發病的重要機制，可充分反映AS危險因素與AS形成之間的根本聯系。高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）對抗AS的作用同樣反映在其對血管內皮的保護作用上。

1 HDL“量”及“質”

HDL與AS及冠心病的發病率呈負相關被多項研究證實，但也有研究表現出矛盾的結果。有研究結果顯示應用貝丁酸類藥物、煙酸或膽固醇酯轉運蛋白抑制劑等升高HDLC的藥物后，與單獨應用他汀類藥物相比，并未明顯降低冠心病的風險［3-5］。在一些HDL先天性代謝障礙患者中，較低的HDL-C水平并未增加早期心血管事件風險。例如缺乏卵磷脂膽固醇酯?；D移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）的患者，其血漿中HDL-C濃度低于0.40 mmol/L，但其患AS的風險沒有增加，在ATP結合盒轉運子A1（ABCA1）基因變異患者，其血中HDL-C濃度幾乎不可檢測，其患AS的風險同樣沒有明顯增加［6］。有質疑認為HDL-C濃度降低只能作為致AS危險因素的標志物，而不能將HDL考慮為抗AS分子［7］。不得不說這種觀點可能忽略了HDL的兩重性，即HDL的“量”（血漿中HDL-C的濃度）及HDL的“質”（HDL的動脈保護性質——HDL的組成及功能）。血漿HDL的“量”的測定很難反映HDL的“質”，而“質”正是可能造成前述矛盾存在的關鍵點，因此HDL的組成和功能即HDL的“質”成為研究的重點?？烧０l揮功能的HDL被稱為“功能性HDL（functional HDL）”或“健康型HDL（healthy HDL，H-HDL）”，反之，不能發揮正常功能的則稱為“失功能性HDL（dysfunctional HDL or HDL dysfunction，HDL-D）。

2 HDL的組成

HDL是一個復雜的顆粒群體，是脂質代謝的中心。包括55%的蛋白、3%～15%的三酰甘油（TG）、26%～46%的磷脂（PL）、15%～30%的膽固醇酯（CE）以及2%～10%的膽固醇［8］。最近發現HDL顆粒中還包括微小RNA（microRNA）。自第1 種HDL相關蛋白被發現，迄今已檢測出HDL中大約200余種組成蛋白，主要分為4大類：載脂蛋白（apolipoprotein，apo）、酶類、脂質轉運蛋白和次要蛋白［9］。這些蛋白發揮各自的功能如apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ參與脂質轉運和代謝，對氧磷酶（paraoxonase，PON）參與氧化和抗氧化反應，脂多糖結合蛋白、叢生蛋白、apoL參與先天免疫防御功能，鞘氨醇-1-磷酸鹽（sphingosine-1-phosphate，S1P）參與細胞生存、增殖、遷移。正是這些蛋白的存在使HDL的功能及抗AS作用得以實現，但是在炎癥性疾病、糖尿病、冠心病和慢性腎病等疾病中，HDL的組分發生改變、結構重構或非正常修飾，造成其血管保護功能損傷：例如apoA-Ⅰ酪氨酸殘基氯化或硝化后誘導膽固醇外流的能力損失［10］，抑制內皮凋亡和誘導內皮依賴性血管舒張功能減弱，這種功能改變的HDL即為失功能性HDL。失功能性HDL顆粒中氧化型磷脂和溶血磷脂以及促炎蛋白［例如血清淀粉樣蛋白A（SAA）和血漿銅藍蛋白］增加，TG含量升高、CE降低，并伴隨脂蛋白脂肪酶、肝脂酶、LCAT等脂代謝酶單一或聯合活性降低，最終導致其膽固醇逆轉運功能和抑制LDL氧化功能喪失［11］。失功能性HDL還可促進CE轉移至富含 apoB的脂蛋白，利于極低密度脂蛋白（VLDL）和LDL的氧化等［12］。

3 功能性HDL的膽固醇逆轉運功能

膽固醇的逆向轉運（reverse cholesterol transport，RCT）是功能性HDL的典型功能，可將外周組織尤其是巨噬細胞和泡沫細胞中的膽固醇轉運至肝臟代謝，以減少血管壁膽固醇的沉積。外周組織中膽固醇經細胞表面BⅠ型清道夫受體（scavenger receptor BⅠ，SR-BⅠ）或ATP結合盒轉運子GⅠ（ATP-binding cassette transporter，ABCGⅠ）轉移至α型HDL （α-HDL）或經ABCAⅠ轉移至低脂的apoA-Ⅰ［13］。HDL接受的膽固醇在LCAT作用下酯化成CE，形成顆粒的核心成分。當血液流經肝臟時，HDL顆粒表面的游離膽固醇或CE可經細胞表面的SR-BⅠ直接進入肝內代謝，或在膽固醇酯轉運蛋白（CETP）的作用下轉運至含apoB的脂蛋白，間接轉運至肝內代謝。除HDL表面和細胞間形成的膽固醇濃度梯度外，HDL的組分及速率-限定基因（apoA-Ⅰ、ABCA1、ABCG1、SR-BⅠ或CETP等）都會影響膽固醇外流，進而影響HDL的RCT能力［14］。在多項干擾HDL代謝的動物模型中發現，與HDL-C濃度相比，巨噬細胞特異性的RCT能力與AS的發病相關性更為密切［14］。此外，H-HDL備受關注的功能還有抗氧化、抗炎和抗血栓形成功能，都是其發揮抗AS作用時不可或缺的功能。

4 功能性HDL的內皮保護功能

內皮細胞可分泌多種血管活性因子，調控血管抗氧化、抗炎癥和抗血栓形成的舒張狀態與促氧化、促炎癥和促血栓形成的收縮狀態之間的平衡，維持正常血管內環境穩態［15］。血管舒張狀態主要由一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列環素、內皮源性超極化因子（endothelium-derived hyperpolarising factor，EDHF）等因子介導，血管收縮狀態主要由內皮素-1 （endothelin-1，ET-1）、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2（thrombox?ane A2）等因子介導［15］。誘發AS的危險因素（包括機械性和生物學損傷因素）可打破血管內環境的平衡，使血管收縮狀態占據主導，破壞血管內皮的完整性及防御機制，引發內皮功能紊亂，導致AS形成。因HDL與AS發病呈負相關，其與內皮關系的研究廣泛開展，眾多研究顯示功能性HDL（均簡稱為HDL）具有內皮保護作用。

4.1 調控血管舒縮功能直接保護內皮

4.1.1 促NO生成 NO作用于血管內皮細胞和平滑肌細胞，促進血管舒張，發揮抗氧化應激和抗炎癥反應作用，抑制細胞增殖和血栓形成等。HDL可促進內皮生成NO，起到保護內皮，對抗AS的作用，其機制為：（1）HDL可調控內皮型一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）的亞細胞分布。eNOS定位于細胞膜小凹，該處富含膽固醇、鞘糖脂、鞘磷脂、脂質錨定蛋白等，包含多種信號傳導通路。氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）可通過與清道夫受體CD36共同作用消耗小凹內膽固醇，誘發eNOS細胞內重新分布及eNOS失活。HDL-C通過與SR-BⅠ相互作用調控內皮細胞膜磷脂分布和形態以對抗OxLDL的作用，維持eNOS的細胞定位和功能。（2）通過apoA-Ⅰ擬肽的研究發現HDL可阻止LDL誘導的eNOS解偶聯，減少超氧陰離子產生，利于NO生成。（3）HDL可經apoA-Ⅰ與SR-BⅠ結合，激活非受體型酪氨酸激酶Src，活化磷脂酰肌醇 3激酶（phosphatidylinositol 3 ki?nase，PI3K）及其下游Akt激酶和絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），最終導致eNOS表達和活性增強［16］。此外，HDL的溶血磷脂成分——鞘磷酰膽堿（sphingosyl phosphoryl cho?line，SPC）、S1P和可溶性硫苷酯（lysosulfatide，LSF）可經溶血磷脂受體S1P3激活該信號通路促進eNOS活化。

4.1.2 促前列環素生成 前列環素是一類血管舒張因子，在環氧化酶催化下形成。研究顯示HDL-C可調節內皮細胞環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達及前列環素PGI2釋放，發揮對抗AS的作用［17］。在體外培養的內皮細胞中，HDL-C可增加PGI2的釋放，并呈現濃度依賴性，這一作用可被COX抑制體阻斷［17］。HDL-C可能通過核因子-κB（NF-κB）通路增強COX-2表達［18］。HDL-C的主要磷脂組成成分S1P可與S1P受體結合，激活p38MAPK/cAMP應答元件結合蛋白（CREB）通路，增加COX-2表達及PGI2的釋放［19］。Liu等［20］報道apoA-Ⅰ可與ABCA1相互作用激活p38MAPK、細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）及Janus激酶2（JAK2）信號通路，誘導COX-2表達及PGI2的生成。在人臍靜脈內皮細胞中apoA-Ⅰ可與S1P協同增強效應。

4.1.3 抑制ET-1分泌 ET-1是一種強效血管收縮劑，其升高可作為AS患者的預后指標［21］。它可與平滑肌細胞的G蛋白偶聯受體結合逆轉NO的作用。ET-1高表達于損傷的血管壁。HDL-C可抑制ET-1的分泌，抑制其血管收縮功能，有利于血管舒張，保護內皮。

4.2 通過抗氧化抗炎功能維護內皮功能 在內皮細胞，HDL-C還發揮不同的抗氧化抗炎功能。OxLDL是內皮功能紊亂的罪魁禍首，可誘導內皮損傷、單核細胞黏附、血小板聚集、抑制eNOS表達和活化，促進AS形成［22］。HDL不僅通過促進NO生成發揮抗氧化作用，還可通過其攜帶的抗氧化成分如PON1清除氧自由基抑制LDL氧化，清除脂質過氧化，或抑制氧化型脂質或脂蛋白形成，發揮抗氧化作用［23］。血小板活化因子乙酰水解酶（platelet-activating factor acctylhydro?lase，PAF-AH）是HDL攜帶的一種抗氧化酶，可水解氧化的磷脂以抑制LDL-C氧化，抑制泡沫細胞形成，促進巨噬細胞內膽固醇外流［24］。HDL可抑制內皮細胞生成血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF），增強循環中PAF降解，有效避免PAF誘導的白細胞與活化內皮的黏附，充分發揮了HDL的抗黏附功能。HDL也可增強NO和PGI2生成，抑制PAF活化［25］。HDL可抑制NF-κB活化、減少E-選擇素、P-選擇素、細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管黏附分子-1（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達，降低血管內皮炎癥反應［26］。此外，HDL可增加3β-羥類固醇-Δ24還原酶表達，誘導Ⅹ因子加氧酶活化，抑制血管內皮炎癥［27］。血管假性血友病因子（von wille?brand factor，vWF）是內皮細胞表達的另一類抑制血小板黏附和聚集的因子。血中vWF濃度與血漿HDL呈負相關，說明HDL-C可抑制vWF生成［28］。

4.3 促進損傷內皮修復 研究顯示HDL可通過影響內皮細胞凋亡、增殖和遷移促進損傷內皮修復，HDL保護內皮細胞逃避OxLDL、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、生長因子等誘導的凋亡；阻止細胞內Ca2+濃度增加、抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）3、Caspase9活化、促進Bad自抗凋亡因子Bcl-xL上解離或通過HDL的磷脂成分S1P、SPC、LSF發揮抗凋亡作用［16］。HDL可通過PI3K、p38、MAPK、蛋白激酶C途徑誘導內皮細胞增殖和遷移。通過增加NO生成促進內皮祖細胞增殖、遷移、存活和募集［29］，起到內皮修復作用。

5 失功能性HDL與內皮功能紊亂

健康型HDL通過多種機制保護內皮功能，參與維持內皮細胞內環境穩定，但是冠心病患者體內的失功能性HDL與功能性HDL作用相反，不但不能有效保護內皮功能，反而表現出促進內皮功能紊亂的作用。例如失功能性HDL表現出抑制NO釋放的作用，抑制VCAM-1等炎性因子表達和白細胞在血管壁黏附能力的下降或缺失［30］，使血管壁發生炎性反應，這可能與HDL的組分改變導致對稱型二甲基精氨酸的積聚有關。對稱型二甲基精氨酸可誘導HDL被toll樣受體2識別，抑制eNOS活化通路，激活NADPH氧化酶，增加炎癥因子活化，升高動脈血壓。失功能HDL的PON1活性減低，丙二醛（malondialdehyde，MDA）生成并積聚，激活凝集素樣氧化型LDL受體-1（lectin-like oxidized LDL receptor-1，LOX-1）及蛋白激酶Cβ（PKCβ），使eNOS的堿基T495取代正常的堿基S1177磷酸化，eNOS活性降低并抑制NO的生成［31］。并且LOX-1是表達于血管內皮的OxLDL受體以及內皮功能紊亂時多種配體的受體，其活性增強可促進巨噬細胞攝取OxLDL形成泡沫細胞。LOX-1還可導致HDL抗氧化和抗炎功能減弱。此外，失功能性HDL不能有效激活BclxL，反而通過活化P38-MAPK信號通路，激活促凋亡因子Bid，內皮細胞促凋亡途徑活化，失去抑制內皮細胞凋亡的保護作用［32］。

6 展望

盡管多項研究關于健康型HDL對內皮細胞的作用均證實HDL-C可作為AS和冠心病的預測標志物和潛在的治療靶點，但多項以升高HDL-C降低心血管風險為目標的實驗研究的失敗讓人備受打擊［3-5］。充分了解HDL的結構組成、各個組分的確切功能，以及開發不僅僅是用于升高血漿中HDL-C的濃度，還可增強HDL功能的藥物具有重要的意義。

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（2014-09-24收稿 2014-11-27修回）

（本文編輯 閆娟）

High density lipoprotein：the double-edge sword on endothelial function

ZHAO Lili，MAO Yongmin△
Tianjin Institute of Cardiovascular Disease，Tianjin Chest Hospital，Tianjin 300222，China
△Corresponding AuthorE-mail：yongminmao@163.com

Chronic exposure to risk factors at the beginning stage of atherosclerosis development can damage endotheli?um and ultimately initiat endothelial dysfunction.Endothelial dysfunction is one of the major mechanisms in atherosclerosis development.High-density lipoprotein（HDL）is a lipoprotein with complicated function and is composed of a variety of pro?teins and lipids.Epidemiological studies showed an inverse correlation between HDL and atherosclerosis.The protective role of HDL on endothelium might related to its function in reversing cholesterol transport，reducing peripheral cholesterol accu?mulation，preventing foam cells formation，dilating vessels，antioxidant and anti-inflammation，all of which antagonize devel?opment of atherosclerosis.But HDL obtained from patients with cardiovascular disease which has known dysfunctional HDL may induce endothelial dysfunction.This review addresses the relationships between functional HDL or dysfunctional HDL with the endothelial function.

atherosclerosis；endothelium，vascular；lipoproteins，HDL；functional HDL；dysfunctional HDL

R541.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.029

天津市衛生局科技基金項目（2013KY35）

天津市心血管病研究所，天津市胸科醫院（郵編300222）

趙莉莉（1980），女，助理研究員，博士，主要從事冠心病的發病機制及基因治療研究

△E-mail:yongminmao@163.com