芫花甘草反藥組合宜忌條件的實驗研究回顧與評析

修琳琳 鐘贛生 張建美 許皖 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

·反藥組合研究專題·

芫花甘草反藥組合宜忌條件的實驗研究回顧與評析

修琳琳 鐘贛生 張建美 許皖 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

利用中國知網、萬方、維普、PubMed數據庫,系統檢索1949年以來關于“十八反”中芫花甘草反藥組合同用的研究文獻,檢索文章的過程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實驗研究方面的文章,總結歸納芫花甘草反藥組合配伍使用的適宜和禁忌條件。初步認為芫花與甘草比例為1∶1為適宜條件;芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為禁忌條件。而給藥途徑、煎煮方法、炮制品種方面的研究較少,很難從少量的實驗中總結歸納出宜忌條件。芫花甘草能否同用不能一概而論,而是受到不同條件的限制。在今后的科學研究中,應增加多條件交叉、多層次深入的研究,豐富和完善芫花甘草配伍的宜忌條件,進而對臨床應用提供可參考的指導意見。

十八反; 芫花; 甘草; 反藥組合; 宜忌條件

芫花與甘草相反,屬于十八反反藥組合之一。十八反,是中藥配伍禁忌的主要內容之一,是中藥藥性理論的組成部分,也是歷代醫家爭論的焦點[1],古今醫藥專著論述也有出入,仍有很多可商榷的地方。近年來,有關芫花甘草這一反藥組合的實驗研究較多,如毒理研究、藥理研究、作用機制研究等。研究思路及方法不同,實驗結果也不相同,至今尚未形成較為統一的結論。上述實驗表明,反藥組合能否同用,需要在特定條件下研究。為此本文利用中國知網、萬方、維普、PubMed數據庫,系統檢索1949年以來關于“十八反”中芫花甘草反藥組合同用的研究文獻,檢索文章的過程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實驗研究方面的文章,總結歸納芫花甘草反藥組合配伍使用的適宜和禁忌條件,以期對今后的研究提供參考。

1 芫花甘草反藥組合不同劑量配伍對藥效/毒性的影響

中藥的配伍有君臣佐使,藥物劑量不同,在組方中作用的不同,對藥效有重要的影響,可能會改變藥物的藥效、作用方向及毒性作用,甚至會起到相反的作用[2]。因此芫花甘草不同劑量配伍,對其藥效或毒性的影響值得研究。

芫花與甘草同用,對大鼠有“相反”作用[3],與甘草劑量有關,甘草大劑量時毒性增強,甘草劑量減小時則“相反”現象不顯著。衡晴晴等[4]探討芫花與不同劑量的甘草配伍對小鼠腸功能的影響,結果顯示芫花甘草合煎液對小鼠腸功能的影響與配伍比例密切聯系,合煎液總給藥劑量大于5 g/kg時,隨著甘草劑量增加時腸功能增強。芫花與甘草以1∶1、1∶5、1:10、1∶15、1∶20配伍,毒性隨甘草量的增加而增強[5],毒性反應主要體現在對神經系統的抑制,出現不安、無神和食欲減退等表現;對胃腸蠕動有促進作用,出現腸鳴音亢進現象;死亡動物解剖后可見胃腸黏膜出血、肝腎腫大。甘草伍用劑量小,對毒性并無影響,反之則毒性隨之增強,說明相反藥物配伍時的毒性作用與劑量有關[6],即毒性增強是相對的,適量配伍對毒性影響很小,不能作為毒性增加的標準。

研究芫花與甘草合煎液中化學成分相互作用及其變化特點結果表明,芫花與甘草合煎,隨甘草配伍劑量升高,芫花中二萜類等毒性成分溶出明顯提高,從反藥合煎過程化學物質相互作用促使毒性成分的溶出釋放增加導致配伍禁忌的角度,揭示甘草所含化學成分促使芫花中二萜類等毒性物質的溶出釋放增加是芫花與甘草配伍禁忌的物質基礎和可能機制之一[7]。還有實驗表明:芫花與甘草反藥組合配伍對甘草中的異甘草素、甘草苷、甘草酸單銨鹽和甘草次酸等主要藥理成分含量均有不同程度的影響[8]。

由上,芫花與甘草配伍后,甘草所含化學成分促使芫花中二萜類等毒性物質的溶出釋放增加是芫花與甘草配伍禁忌的物質基礎和可能機制之一,隨著甘草用量增加,其毒性或腸促進作用增強。要減輕毒性,首先要注意反藥組合配伍的不同劑量。其毒性作用與劑量有關,甘草的劑量加大,毒性隨之增強,即毒性增強是相對的,一般小量的適量配伍對毒性影響很小。

2 芫花甘草反藥組合不同比例配伍對藥效/毒性的影響

中藥配伍使用過程中,除了劑量配伍,還有比例配伍,反藥是否相反與其配伍比例有關。

對芫花、甘草進行不同劑量組合配伍,以動物死亡數和體質量增減為觀測指標,結果表明二者在不同劑量組合配伍時可能會出現協同、相加或拮抗作用[9]。當芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大時,腹腔注射或灌胃給藥均可致家兔產生毒性反應甚至死亡[5],可見芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為芫花甘草反藥組合配伍的禁忌條件。

給急性肝損傷家兔芫花、甘草及不同比例(1∶1、1∶2、2∶1)的水煎劑[10],并未出現明顯的不良反應,且從病理結果看,肝損傷的恢復未因服用單味藥或不同比例配伍組方而減慢或加速,從臨床觀察看,對病情的改善有較明顯的促進作用;芫花甘草以上述三種比例配伍后對生理狀態下的小鼠具有協同作用,毒性比芫花或甘草的單味制劑明顯增大,但對于急性肝損傷小鼠,芫花與甘草1∶1配比組的小鼠存活率高于其他配比組,表明1∶1比例對急性肝損傷可能有保護作用[11]。由此可見,相反藥物配伍反還是不反存在配伍比例的問題,到底在哪一特定比例會產生反的作用,還需要更為深入研究。

由上述實驗可見,芫花甘草二者配伍是否相反,與配伍比例有關。目前比例研究大多集中在1∶1、1∶2、2∶1等,初步認為,芫花與甘草比例為1∶1為適宜條件,且對急性肝損傷可能有保護作用;芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為禁忌條件,毒性較大,會導致死亡。

3 芫花甘草不同煎煮方法對藥效/毒性的影響

中藥復方的煎煮方法不同,會影響藥效發揮或改變毒性?！夺t學源流論》有言:“煎藥之法,最宜深講,藥之效不效,全在乎此?！避净ǜ什莘此幗M合配伍中,多集中于分煎與合煎的實驗研究。

丁愛華等[12]從離體回腸運動的角度探討甘草與芫花存在配伍禁忌,發現甘草單煎液呈現抑制回腸收縮作用,芫花單煎液則表現為促進回腸收縮作用,二者合并給藥后,能顯著抑制芫花促進回腸收縮作用,從而提示甘草與具有峻下逐水功效的芫花存在配伍禁忌。

徐芝秀等[13-16]從酶活性和基因水平研究甘草與芫花合用對CYP2E1的作用,結果表明:芫花與甘草合用誘導了CYP2E1的酶活性。由上述實驗可知,芫花與甘草單煎、分煎、合煎等不同煎煮方法煎出的化學成分不同,對回腸收縮作用不同,可能煎煮后產生新的化合物,甘草對芫花的峻下逐水功效有拮抗作用。

4 芫花甘草不同給藥途徑對藥效/毒性的影響

楊致禮等[17]研究芫花與甘草等量配伍(按小鼠體質量5 g/kg給藥)的煎劑、水浸劑灌服小鼠情況,觀察72小時無死亡,改用腹腔注射,24小時內死亡率為100%,說明口服用藥比注射用藥安全。楊華春等[11]給小鼠灌服芫花甘草的水浸煎劑不引起死亡,也無明顯癥狀,而用腹腔注射可引起死亡。

由上述實驗初步認為,在芫花甘草給藥途徑方面,腹腔注射是禁忌條件,由于實驗研究較少,無法總結出適宜條件,在今后的實驗中應增加這方面的研究,以期得到更多的發現。

5 芫花甘草不同炮制品種對藥效/毒性的影響

中藥炮制的主要目的之一,是消除或降低中藥的毒性或副作用,確保用藥安全。芫花屬瀉水逐飲藥,臨床常用醋炙芫花。

探討醋芫花與甘草配伍禁忌的可能機制[18],結果顯示在《中華人民共和國藥典》(一部)等效劑量范圍內(其中醋芫花給藥劑量分別對應《中華人民共和國藥典》(一部)中規定的等效低限、高限和高限2倍劑量,即0.12 g/kg、0.18 g/kg和0.36 g/kg,甘草給藥劑量分別對應《中華人民共和國藥典》(一部)中規定的甘草等效低限0.5倍、低限和低限2倍劑量,即0.2 g/kg、0.4 g/kg和0.8 g/kg),醋芫花與甘草反藥組合可明顯拮抗芫花的利尿作用。另有實驗表明,在藥典規定的配比范圍內隨甘草比例升高,芫花不論醋炙與否,其中的二萜類成分和大多數黃酮類成分相對溶出率均呈上升趨勢;而芫花甘草中的皂苷類成分和黃酮類成分相對溶出率影響較小[7]。

由上,在藥典規定范圍內,不論芫花醋炙與否,甘草均會影響芫花的二萜類成分。但是,關于芫花不同炮制品種的實驗研究較少,無法實驗中總結出宜忌條件,在今后的實驗中應增加這方面的研究,以期得到更多的發現。

6 總結

反藥組合的應用,歷來存在爭議,探討反藥組合使用的宜忌條件,對于指導臨床安全、有效用藥,是非常有必要的。

綜上所述,芫花與甘草同用,對其配伍后藥效發揮或毒性改變的影響,受配伍劑量、配伍比例、煎煮方法、炮制品種、給藥途徑等多方面的影響。其中配伍劑量、配伍比例方面的研究較多,初步認為芫花與甘草比例為1∶1為適宜條件;芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為禁忌條件。而給藥途徑、煎煮方法、炮制品種方面的研究較少,很難從少量的實驗中總結歸納出宜忌條件,目前的實驗研究多較為局限,在今后的研究中,增加多條件、多層次交叉研究,完善芫花甘草反藥組合配伍的宜忌條件,以期為臨床安全用藥提供重要的實驗依據。

[1] 張穎,高建聯,苗明三.中藥“十八反”現代研究及分析[J].中醫研究,2012,(23):11-15.

[2] 王丹,康健.中藥劑量與藥效的相關性研究[J].河南中醫, 2013,(7):1158-1159.

[3] 徐央麗.淺談中藥“十八反”[J].浙江中西醫結合雜志,2007, 17(3):186.

[4] 衡晴晴,卞勇,李璘,等.海藻大戟甘遂和芫花分別與不同劑量的甘草配伍對小鼠腸功能的影響[J].中國藥理學與毒理學雜志,2013,27(3):374-379.

[5] 姚憲章.對反藥甘草和芫花的動物實驗及利用[J].動物學雜志,1977(2):12-14.

[6] 金恩波,姜名瑛,黃啟福,等.中藥十八反的藥理研究-芫花大戟甘遂海藻與甘草配伍時的相互作用[J].中成藥,1982, (2):28.

[7] 陳艷琰,錢大瑋,尚爾鑫,等.基于化學成分相互作用探討芫花與甘草配伍禁忌的機制[J].藥學學報,2012,47(8): 1043-1048.

[8] 王鋼,宋九華,伏秦超,等.大戟海藻芫花和甘遂與甘草配伍對甘草主要成分的影響觀察[J].中國獸醫雜志,2013,49 (1):43-45.

[9] 關天增.藻戟遂芫俱戰草的實驗研究[J].河南中醫藥學刊, 1995,10(1):13-14.

[10] 王佑之,王尊國,項光華.急性肝損傷條件下芫花反甘草的實驗研究[J].中獸醫醫藥雜志,1991,37(1):2-4.

[11] 楊華春,曲亞玲,楊致禮.大戟、芫花反甘草在小鼠急性肝損傷條件下的毒性研究[J].甘肅農業大學學報,1990,25(2): 126-130.

[12] 丁愛華,華永慶,段金廒.甘草與大戟甘遂芫花的反藥組合對大鼠離體回腸運動的影響[J].南京中醫藥大學學報,2012, 28(4):345-350.

[13] 徐芝秀,石蘇英,金科濤,等.甘草與海藻大戟芫花配伍對大鼠肝臟CYP2E1酶活性及mRNA表達的影響[J].中國藥物與臨床,2007,(7):493.

[14] 丁選勝,闞毓銘,黃建強,等.海藻甘草及其相伍用對小鼠肝藥酶的影響[J].南京中醫藥大學學報,2002,(1):33.

[15] 何益軍,石蘇英,金科濤,等,甘草與大戟甘遂芫花配伍對大鼠肝臟細胞色素P4501A2酶活性的影響[J].中國藥物與臨床,2007,7(4):278.

[16] 徐芝秀,石蘇英,金科濤.甘草與海藻提取液合用對CYP3A1/ 2酶活性及 mRNA表達的影響[J].中國藥師,2007,10 (6):515.

[17] 楊致禮.中藥十八反在小白鼠上的毒性試驗[J].甘肅農大學報,1982,(1):46.

[18] 余果,陳艷琰,段金廒,等.基于甘草對醋芫花瀉下逐水效應的影響探討反藥組合配伍禁忌機制[J].中國藥理學與毒理學雜志,2013,27(5):825-830.

Review on the experimental studies of suitable and contraindicant conditions of Chinese medicine antagonism com patibility genkwa flos and glycyrrhiza

XIU Lin-lin,ZHONG Gan-sheng,ZHANGJian-mei,et al. School of Basic Medical Sciences,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

ZHONGGan-sheng,E-mail:zhonggansheng@sohu.com

This article summarized the suitable conditions and contraindicant conditions of antagonism compatibility genkwa flos and glycyrrhiza from the selected experimental research articles by searching“genkwa flos and glycyrrhiza compatibility of Chinesemedicine Eighteen antagonism”from Wan Fang,CNKI,and VIP database since 1949.The efficacy and toxicity of the antagonism compatibility are affected bymany conditions,including proportion,dose,extracting manner,prepared varieties,route of administration.We can concluded from literatures that it's suitable when the ratio of genkwa flos and glycyrrhiza are 1∶1;while the contraindicant conditions are when the ratios are less than 1∶5 and high dose,or injecting intraperitoneally for a long time.Therefore,whether genkwa flos and glycyrrhiza can be used together or not is affected by different conditions.In the future,we canmakemore researches on it to enrich suitable and contraindicant conditions for genkwa flos and glycyrrhiza compatibility.

Eighteen antagonisms; Genkwa flos; Glycyrrhiza; Antagonism compatibility; Suitable and contraindicant conditions

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.005

2015-05-10)

(本文編輯:董歷華)

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃) (2011CB505300、2011CB505306)

100029 北京中醫藥大學基礎醫學院[修琳琳(博士研究生)、張建美(碩士研究生)、許皖(碩士研究生)、郭巖松(碩士研究生)、趙桐(碩士研究生)、劉佳(碩士研究生)、王思睿(碩士研究生)、鐘贛生、柳海艷、歐麗娜]

修琳琳(1985-),女,2014級在讀博士研究生。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:xiulinlin525@sina.com

鐘贛生(1961-),碩士,教授,博士生導師。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:zhonggansheng@sohu.com