CYP2E1基因多態性與胃癌易感性的研究進展

張大權　燕速

摘要：胃癌的發生是一個遺傳和環境等多因素共同作用的過程，人體對內外源性致癌物的代謝能力影響個體對胃癌的易感性。影響胃癌遺傳易感性的代謝酶基因主要有：與Ⅰ相代謝有關的CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19和與Ⅱ相代謝有關的GSTM1、GSTT1基因等。代謝酶基因多態性在胃癌發病中的重要作用已被越來越多的研究所證實。其中CYP2E1基因多態性與胃癌易感性的關系的研究是胃癌分子生物學研究的一大熱點，本文就近年來關于CYP2E1基因多態性與胃癌易感性研究進展作一綜述。

關鍵詞：胃癌；基因多態性；細胞色素P450；CYP2E1

胃癌是常見的惡性腫瘤之一；每年新發的胃癌患者，在全世界約為100萬，在我國約20萬[1]。人群中存在易感個體是由于一些腫瘤發生相關的基因存在多態性，而針對某一個體，一個基因座位可以存在多個等位基因，且無法用突變來解釋。其中代謝酶的基因多態現象是腫瘤易感性的重要方面，它決定了個體對環境中致癌物的不同易感性[2]。目前在腫瘤研究中代謝酶的遺傳多態性對環境致癌物的致癌效應的作用受到日益重視[3]，其中Ⅰ相代謝代謝有關的CYP2E1多態性與增加胃癌的發生、進展的風險有密切聯系[4]?，F將CYP2E1基因多態性與胃癌易感性的相關性研究作一綜述。

1 CYP2E1基因概述

機體對外來化合物的代謝過程包括Ⅰ相反應和Ⅱ相反應，Ⅰ相反應主要對外來化合物進行生物轉化。Ⅱ相反應則對Ⅰ相反應代謝活化后所產生的親電子中間體與體內的化合物進行結合反應。至今已經發現了7種CYP基因的遺傳多態現象，它們是CYP1A1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1。這些多態與不同部位的腫瘤危險相關。其中與胃癌發生有關的有CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19[5]。人CYP2E1基因定位于染色體10q24.3- qter。YP2E1基因包括9個外顯子和8個內含子，cDNA全長1497bp，由11413個堿基對組成，編碼由493個氨基酸所組成的功能蛋白質，主要參與乙酰氨基酚、氯唑沙宗、乙醇、苯堿、亞硝胺的代謝。除在肝臟含量豐富外，近年發現在食道、胃、腸、腎等肝外組織有不同程度表達，活性受諸多因素影響。臨床研究發現， CYP1A1，CYP2E1 基因的多態性與胃癌遺傳易感性有內在的聯系[6]。其中 CYP2E1編碼的二甲基亞硝胺 D- 脫甲基酶是參與亞硝胺及其前體物和低分子量鹵代烴類化合物在體內代謝的主要酶類[7]。

2 CYP2E1基因致胃癌發病的機制

CYP2E1基因表達的二甲基亞硝胺D一脫甲基酶主要在肝臟表達，參與亞硝胺及其前體致癌物N一亞硝基二甲胺和N一亞硝基四吡咯烷的代謝[8]。CYP2E1主要參與亞硝胺及前致癌物的代謝，還參與黃曲霉素及四氯化碳的活化代謝，使前致癌物變成活化的終致癌物[9]。CYP2E1 基因存在 6 種限制性內切酶片段長度多態性，分別為 Taq I、Rsa I、Dra I、Msp I、RFLP 多態以及 5' 端調控區 Rsa I/Pst I 多態。其中最常見的，也是影響 CYP2EI基因表達的是 Dra I 多態和 5' 端的 Rsa I/Pst I 多態[10]。Dra I 多態是由于野生型基因（用D表示）在第6個內含子區域存在酶切位點，而突變型基因（用C表示）在此區域第7668位點發生T→A的替換點突變，Dra I 酶切位點消失[11]。因此，CYP2E1 Dra I 多態存在 3 種基因型，分別為野生基因型DD、雜合基因型CD和純合突變型CC基因型。Rsa I/Pst I 多態是位于 CYP2E1 基因 5' 端的 2個連鎖多態。Rsa I/Pst I多態存在3種基因型，分別為野生純合型A（cl/c1）、雜合型B（c1/c2）和突變純合型C（c2/c2）[12，13]。

3 CYP2E1基因多態性與胃癌關系的相關研究

CYP2E1 基因多態性與胃癌的發生、發展有著密切關系。已知大多數環境致癌物原先并不具備致癌活性，其進入人機體后需經體內微粒體混合功能氧化酶活化，轉變成帶有電子基團的終致癌物[14]。燕速[15]等對世居青海地區的新發胃癌的研究發現，CYP2E1 DraⅠ各基因型與不同分化程度的胃腺，CYP2E1基因DraI多態性位點攜帶突變基因型（C/D、D/D）者與高/高中分化胃腺癌的發生相關，是青海地區發生高/高中分化胃腺癌的危險因素；攜帶CYP2E1 DraⅠ野生純合子（C/C）者與低分化胃腺癌的發生相關，是發生低分化胃腺癌的危險因素。周濤等[16]研究表明，胃癌組 c1/c1 基因型的分布頻率高于對照組，揭示了 CYP2E1 c1/c1 基因型與胃癌遺傳易感性相關。陳元鴻等[17]研究顯示，攜帶 CYP2E1 c2/c2 基因型個體的 CYP2E1 酶活性比 c1/c1 型或 c1/c2 型攜帶者的酶活性高，攜帶 CYP2E1 c1/c2 或 c2/c2 基因型的個體比 c1/c1基因型攜帶者患胃癌風險低，進一步說 CYP2E1 c1/c1 基因型是腫瘤易感基因。王雨[18]等研究發現CYP2E1基因Rsa I位點等位基因c1與胃癌易感性相關聯，某些飲食因素與胃癌的發生有關。但也有研究報道 CYP2E1 基因多態性不是胃癌的危險因素[19]。究其原因，可能與CYP2E1多態性位點，在不同民族、不同地區、不同人群中的分布，以及不同學者所采用的入組標準不同等因素有關。因此，CYP2E1 多態性與胃癌易感性的關系還需要進一步的探討。

4 問題與展望

在胃癌的發生過程中，遺傳因素與環境因素均起著不容忽視的作用。目前代謝酶基因多態性與胃癌的發生的研究處于初步階段，且研究結果不一致，有的結果還相互矛盾。主要原因可能有：①不同民族的生活習慣及環境致癌物的暴露因素不一樣，這些致癌物在胃癌發生發展中可能起的作用不同；②檢測的基因多態性位點太少；③較多注重基因多態性識別，忽略了基因與環境的交互作用。因此，對于 CYP2E1 多態性的研究還需要進一步的擴大樣本數量，而且必須結合當地人種、民族的特點和主要病因聯合起來分析。探索 CYP2E1 多態性與腫瘤易感性之間的聯系將有助于闡明腫瘤病因及發病機制，對于腫瘤的防治尤其是腫瘤高危人群的早期篩查方面有很重要的現實意義。

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編輯/哈濤