腦梗死合并糖尿病患者血糖控制水平對阿司匹林抵抗的影響

楊鶴云

[摘要] 目的 探討腦梗死合并糖尿病患者血糖控制水平對阿司匹林抵抗的影響。 方法 選擇患者80例，觀察組將血糖控制在正常范圍，并保持血糖平穩，對照組血糖控制在6.1～13.3mmol/L之間，兩組均口服拜阿司匹林，治療比較兩組血小板聚集功能，了解其血小板相關變化指標，統計發生阿司匹林抵抗和阿司匹林敏感的比率。 結果 對照組患者5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率均顯著大于觀察組（P<0.05），對照組患者PLT計數少于觀察組（P<0.05），PLT平均體積、PLT壓積和PLT分布寬度低于觀察組（P<0.05），對照組血小板抵抗的比例顯著高于觀察組，血小板敏感的比例顯著低于觀察組（P<0.05）。 結論 對于腦梗死合并糖尿病患者，維持血糖正常且穩定，在減少阿司匹林抵抗方面具有十分積極的意義。

[關鍵詞] 腦梗死;糖尿病;血糖水平;阿司匹林抵抗

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）02-20-03

The influence of blood glucose level of aspirin resistance with cerebral infarction combined diabetes

YANG Heyun

Department of Neurology，the First People's Hospital of Kunming，Kunming 650011

[Abstract] Objective To investigate the blood glucose level of aspirin resistance with cerebral infarction combined diabetes. Methods 80 cases were choosed，the observation group were used the normal range of blood glucose to control and maintain stable blood sugar and the control，control group were hold blood sugar between 6.1～13.3mmol/L， both groups were oralled aspirin，then platelet aggregation，platelet-associated changes in their understanding indicators，occurrence of aspirin and aspirin-sensitive resistance ratio were compared. Results Hyperglycemia in patients with 5μmol/L and 1μmol/L of adenosine diphosphate-induced platelet aggregation were significantly larger than control group（P<0.05），elevated blood glucose in patients with PLT count were less than normal group （P<0.05），PLT average volume，PLT distribution width and hematocrit were lower than control group（P<0.05），the proportion of platelet resistance to elevated blood glucose was significantly higher than control group，platelet sensitivity was lower than control group（P<0.05）. Conclusion Patients with cerebral infarction combined diabetes to maintain normal blood sugar stable has a very positive meaning to reduce aspirin resistance.

[Key words] Infarction;Diabetes;Blood sugar levels;Aspirin resistance

糖尿病主要是因為胰島素的分泌及合成及在體內生物利用度出現障礙而引起的機體血糖升高為特征的一種代謝性疾病，大量研究提示[1]，糖尿病是腦梗死發生發展的獨立危險因素，亦作為腦梗死治療后復發的相對危險因素而受到臨床重視。隨著對腦梗死合并糖尿病患者的基礎及臨床研究的深入，糖尿病患者出現的阿司匹林抵抗成為研究熱點之一，研究提示[2-3]腦梗死合并糖尿病患者其腦梗死的發病率和復發率均顯著高于非糖尿人群及雖然合并有糖尿病但是血糖控制較好的患者。所以本研究主要選取初發腦梗死合并糖尿病患者，探討其使用阿司匹林后出現的血小板功能改變，以分析腦梗死糖尿病患者血糖控制水平對阿司匹林抵抗發生情況的影響，更好的指導臨床減少該類患者阿司匹林抵抗的發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2013年12月我院收治的初發腦梗死合并糖尿病的患者80例，排除入院前常規服用阿司匹林者、1周內使用抗血小板藥物者、存在活動性消化性潰瘍者、存在有血液系統疾病者、合并有出凝血功能障礙者以及對阿司匹林過敏者，按照數字隨機法分為兩組，各40例，其中觀察組：男17例，女23例，年齡50～70歲，平均（61.3±2.4）歲，合并糖尿病時間5～30年，平均（14.5±3.2）年;對照組：男19例，女21例，年齡50～70歲，平均（61.2±2.5）歲，合并糖尿病時間5～30年，平均（14.6±3.3）年，兩組性別、年齡、合并糖尿病時間等差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均簽署知情同意書，并申報醫院倫理委員會批準，觀察組使用口服糖尿病藥物、胰島素以及運動治療等方法進行糖尿病綜合治療，將血糖控制在正常范圍，并保持血糖控制的平穩，對照組則未對患者糖尿病血糖采用特殊處理，其血糖控制在6.1～13.3mmol/L之間，兩組均口服拜阿司匹林（德國拜爾醫藥公司，H20050059）100mg，每天1次，連續服用7d后晨起抽取患者肘靜脈血檢測空腹血糖，兩組均以二磷酸腺苷為誘導劑測定其靜脈血中血小板聚集功能，抽取靜脈血檢測血常規，了解其血小板相關變化指標，之后根據患者對使用阿司匹林后的表現，統計發生阿司匹林抵抗和阿司匹林敏感的比率。

1.3 檢測方法及儀器

小板聚集試驗使用光比濁法進行，誘導劑使用美國Chronolog DadeBehring公司生產的5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷，儀器使用R540型血小板聚集儀（美國Chronolog DadeBehring公司）。

1.4 統計學處理

應用SPSS13.0進行，計量資料以（）表示，兩組間均數的比較使用t檢驗，組間率的比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同濃度二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率比較

對照組患者5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率均顯著大于觀察組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 不同濃度二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率比較（）

組別 5μmol/L 1μmol/L

對照組 82.3±15.2 69.5±11.3

觀察組 23.5±3.1 13.8±1.7

t 23.973 30.828

P <0.05 <0.05

2.2 兩組血小板檢測指標比較

對照組患者PLT計數少于觀察組（P<0.05），PLT平均體積、PLT壓積和PLT分布寬度低于觀察組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血小板檢測指標比較（）

組別 PLT計數 PLT平均體積

（fL） PLT壓積

（%） PLT分布寬度

（%）

對照組 123.5±16.5 7.1±0.9 0.15±0.02 16.2±0.5

觀察組 218.6±35.6 7.8±1.1 0.21±0.04 17.3±0.8

t 15.329 3.115 8.485 7.374

P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

2.3 兩組出現血小板抵抗及血小板敏感的比例比較

對照組血小板抵抗的比例顯著高于觀察組，血小板敏感的比例顯著低于觀察組（x2=24.757，P<0.05）。見表3。

表3 兩組出現血小板抵抗及血小板敏感的比例比較[n（%）]

組別 血小板抵抗 血小板敏感

對照組 28（70.0） 12（30.0）

觀察組 6（15.0） 34（85.0）

3 討論

阿司匹林是目前應用于抗血小板治療的經典藥物，其能有效的預防和減少心腦血管急性血栓栓塞性疾病的發生率及其嚴重程度。但并非所有服用阿司匹林的患者其臨床對抗血小板的作用均能收到良好的臨床效益[3]。臨床上我們將使用治療劑量的阿司匹林后仍出現的血栓性或栓塞性事件的現象稱為“阿司匹林抵抗”[4]。阿司匹林作為目前心腦血管疾病患者實施抗血小板治療的代表藥物，在治療和預防心腦血管疾病患者出現血栓栓塞性疾病中起到至關重要的作用。研究提示長期使用阿司匹林者，其血小板的聚集及合成能力受到較大的抑制，并出現血栓素B2的下降[5-6]。國外研究提示[7]長期使用阿司匹林者出現阿司匹林抵抗的比率大概在15%左右，尤其是體重指數超標并合并糖尿病者。對于合并有糖尿病的腦梗死患者，如果未使用阿可匹林治療，常常會出現血小板的反應性增高及血小板凝血烷合成的增多，而使用阿司匹林預防性治療后，其血小板反應性相對較低且血小板凝血噁烷的合成減少。

阿司匹林對抗血小板的主要作用機制是抑制環氧化酶-1活性而降低降低血栓素-2功能[7-8]。美國糖尿病學會早在21世紀初即推薦將阿司匹林應用于腦梗死合并有糖尿病的患者，我國則于2007年明確將阿司匹林用于腦梗死合并糖尿病的一級預防，而隨著使用阿司匹林時間的延長，部分患者，尤其是長期使用小劑量阿司匹林的患者出現血栓栓塞時間的發生率顯著增加而引起臨床重視。目前對于高血糖導致阿司匹林抵抗的發表機制仍未明確，有觀點認為[8]慢性的血糖升高而出現阿司匹林抵抗，可能與葡萄糖及阿司匹林在非酶糖基化修飾及乙?；^程中的相互競爭存在密切關系，其中過高的血糖將導致阿司匹林對血小板的乙?；芰︼@著的降低，從而使得機體蛋白糖基化的水平增高，引起高血糖患者使用阿司匹林治療后對血小板的敏感性降低。另有觀點指出[9]，體內較高的血糖水平將影響血小板膜表面蛋白糖基化，導致血小板膜脂質的代謝紊亂，而出現血小板膜結構的變化，最終引起阿司匹林與血小板作用位點之間的結合障礙，從而出現血小板抵抗。本組發現血糖對照組患者5μmol/L和1μmol/L二磷酸腺苷誘導血小板最大聚集率均顯著大于血糖觀察組，同時血糖對照組患者PLT計數少于血糖觀察組，PLT平均體積、PLT壓積和PLT分布寬度低于血糖觀察組。其可能原因，尤其是血糖控制效果不理想者，因長期的高血糖狀態，患者體內增多的非酶糖基化產物經過5-羥色胺受體結合后引起血小板生理活性的增高，而血糖過高同時將引起低密度脂蛋白出現糖化反應從而影響低密度脂蛋白與血小板之間的相互作用，引起血小板的局部聚集，同時機體血糖過高還會導致血小板表面受體的過分暴露而相對結合增多，亦將導致血小板的局部聚集[10]。所以對于糖尿病患者將其血糖控制在正常范圍是減少阿司匹林抵抗的重要且有效的手段之一[11]。

對于腦梗死合并糖尿病血糖控制情況存在差異的患者中，血糖對照組血小板抵抗的比例顯著高于血糖觀察組，血小板敏感的比例顯著低于血糖觀察組。同時國內研究提示針對2型糖尿病患者出現的阿司匹林抵抗較為有效的方法除了控制患者血糖、血壓、血脂以外還可通過增大阿司匹林服用劑量以及聯合使用氯吡格雷等抗血小板藥物進行綜合治療和預防[12]。通過本組研究我們認為：對于腦梗死合并糖尿病患者，維持血糖正常且穩定，在減少阿司匹林抵抗方面具有十分積極的意義。

[參考文獻]

[1] 焦書文，趙桂燕，于會青，等.血糖波動對糖尿病合并腦卒中患者預后影響臨床觀察[J].現代儀器與醫療，2013，19（4）：50-52.

[2] 潘小云，易興陽，池麗芬，等.腦梗死復發患者血小板活化及阿司匹林抵抗研究[J].中國現代醫生，2012，20（10）：53-55.

[3] 李永霞，侍冬成，閆麗，等.糖尿病患者阿司匹林抵抗與糖基化終產物及胰島素抵抗指數的相關性[J].中華急診醫學雜志，2011，20（2）：189-192.

[4] 代懷靜，彭氍華.氯吡格雷聯合阿司匹林治療進展型腦梗死及對血漿P-選擇素的影響[J].中華急診醫學雜志，2010，3（19）：295-297.

[5] 王春波，胡大一，朱正炎，等.糖尿病對小劑量阿司匹林治療的阿司匹林抵抗的影響及相關因素分析[J].中國全科醫學，2009，16（5）：1468-1471.

[6] 王志軍，柯元南.急性冠狀動脈綜合征患者阿司匹林抵抗及危險因素研究[J].中國全科醫學，2008，11（5）：733.

[7] 李繼鋒，許艷芳.腦梗死合并代謝綜合征患者頸動脈粥樣硬化的臨床分析[J].中國現代醫生，2014，52（13）：22-24.

[8] Raghavan RP，Laight DW，Cummings MH.Aspirin in type 2 diabetes，a randomised controlled study：effect of different doses on inflammation，oxidative stress，insulin resistance and endothelial function[J].Int J Clin Pract，2014，68（2）：271-277.

[9] 朱蕾，盧興國，趙小英.阿司匹林抵抗的腦梗死患者高血糖和高三酰甘油發生率增加[J].中華檢驗醫學雜志，2009，32（5）：566-568.

[10] 張蕾，馬爭飛.糖尿病對急性腦梗死阿司匹林抵抗的影響[J].中國醫藥科學，2013，3（1）：193-194.

[11] Tasdemir E，Toptas T，Demir C，et al.Aspirin resistance in patients with type II diabetes mellitus[J].Ups J Med Sci，2014，119（1）：25-31.

[12] Salama MM，Morad AR，Saleh MA，et al.Resistance to low-dose aspirin therapy among patients with acute coronary syndrome in relation to associated risk factors[J].J Clin Pharm Ther，2012，37（6）：630-636.

[13] 馬敬習，谷寧飛，肖承昊，等.誘導的血小板聚集率與阿司匹林抵抗相關性臨床研究[J].中國藥業，2013，22（3）：45-46.

[14] 張文婷，張敏，徐文華，等.大動脈粥樣硬化性腦梗死患者阿司匹林抵抗與腦梗死復發的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（10）：168-172.

[15] 易興陽，蘇微微，林靜，等.腦梗死二級預防中阿司匹林抵抗及其與血管事件的關系[J].中華神經科雜志2011，44（6）：77-81.

（收稿日期：2014-10-21）