肝移植術后的免激素治療方案

劉懿禾（天津市第一中心醫院移植重癥監護病房，天津 300192）

以肝移植為代表的實體器官移植經過漫長而曲折的發展之路，如今已經在臨床上得到普遍應用，挽救了許多罹患終末期器官衰竭患者的生命，也圓了人類實現“器官置換”的夢想。但器官移植的發展之路還很長，仍有許多尚待探索和解決的問題。免疫抑制劑的應用就是其中最重要的一環，在一定程度上，免疫抑制劑的開發和應用決定著實體器官移植的發展與成功。到目前為止，保持移植受者的免疫抑制狀態是受體及移植物存活的必要保障。

糖皮質激素是最早作為免疫抑制劑被應用于實體器官移植領域中的藥物，而現今在器官移植領域中應用的免疫抑制劑已經有了更多選擇，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯類等抗代謝藥物；鈣調蛋白抑制劑（CNI），包括環孢素和他克莫司等；作為免疫誘導劑或逆轉排斥反應而使用的各種單克隆或多克隆抗體、mTOR抑制劑等。在抗體類藥物普遍應用之前，肝移植術中使用糖皮質激素以阻斷排斥反應的發生，術后應用糖皮質激素（甲潑尼龍）聯合CNI（環孢素或他克莫司）及霉酚酸酯（驍悉）的三聯免疫抑制劑方案一直占主導地位。隨著各類針對淋巴細胞的抗體面市和應用，無激素和減激素的方案在西方國家應用已經比較普遍。

所謂肝移植術后免激素方案并不是一個統一的方案，包括在肝移植術中誘導階段和肝移植術后均不使用激素，代之以抗白細胞介素2受體抗體（抗IL-2R抗體）；或在肝移植術中減少激素用量，術后的免疫抑制劑方案中不使用糖皮質激素，代以抗IL-2R抗體。在肝移植術后應用無激素或減激素方案意在降低糖皮質激素帶來的潛在危害：① 激素加速原發病復發，主要是增加丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、肝細胞癌（HCC）的復發率［1-2］；② 糖皮質激素相關不良反應，包括高血壓、糖尿病、骨質疏松等［3］。③ 增加移植術后早/中期感染發生率?？笽L-2R抗體是在肝移植領域應用最多的抗體，也有應用兔抗胸腺球蛋白（RATG）的嘗試。采用RATG替代激素的免疫抑制劑方案，除了能避免激素的潛在危害外，由于推遲或避免CNI的應用，還獲得了腎功能保護方面的益處［4］。

Penninqa等［5］在2014年發表的數據分析中共納入了1 589例肝移植受者的10項相關隨機對照研究，其中絕大部分患者（1 470 / 1 589）接受了糖皮質激素與抗IL-2R抗體誘導治療的對比。結果顯示病死率、移植物丟失率、急性排斥反應發生率、感染發生率、丙型肝炎復發率、惡性腫瘤和移植后淋巴細胞增生性疾病發生率均無差異?？贵w誘導較激素誘導的巨細胞病毒（CMV）感染發生率和糖尿病發生率低。但是由于肝移植術后影響因素眾多，且交互影響，所有的相關研究都難以避免系統性偏倚和隨機偏倚。

在我國，由于糖皮質激素較抗體類藥物在經濟方面更具優勢，糖皮質激素在肝移植術中及術后的應用仍被廣泛采用。我國各移植中心都有在肝移植術后應用無激素或減激素方案的臨床數據報告，這些數據多集中在以普樂可復為基礎的免疫抑制劑方案中，比較采用抗體誘導與激素誘導何者更有優勢，觀察指標主要包括急性排斥反應發生率、感染發生率、肝功能指標、原發病復發率、惡性腫瘤發生率，以及糖皮質激素不良反應中的糖脂代謝紊亂、骨質疏松、高血壓等，所涉及的研究人群多針對因肝癌行肝移植的受者。雖然多數研究分散且樣本量較小，但在肝癌肝移植受者中應用無激素或減激素的免疫抑制劑方案的益處方面能達成共識［6］。

當肝移植受者陷入嚴重感染或預測其將面臨嚴重感染的危險時，臨床醫生會傾向于使用無激素或減激素的免疫抑制劑方案，或選擇早期撤除激素。這種情況的臨床數據更少，影響因素更多，評價也更困難。除自身免疫性肝病外，在肝移植術后3～6個月時會停用糖皮質激素，采用CNI +霉酚酸酯類的免疫抑制劑方案，并不需要長期維持糖皮質激素治療，因此，在肝移植術后糖皮質激素治療中的不良反應并不是長期和普遍的問題。在保留激素的方案中，激素劑量不超過潑尼松10 mg/d，所以，無論在肝移植術后早期或中晚期，很少僅因顧慮糖皮質激素的不良反應而終止激素的使用。在世界范圍內，有關肝移植受者使用抗體誘導與糖皮質激素誘導的療效及安全性對比，尚缺少大規模、多中心、經嚴格設計的臨床研究有效數據。依照目前已有的數據，無激素或減激素代以抗體誘導治療似乎是“安全”的，并不增加排斥反應的發生率，但在其他方面的優勢或劣勢尚待證實。

在感染方面，現有數據顯示，激素的應用會增加CMV感染發生率。CMV通過干擾單核細胞介導的天然免疫應答反應得以在人體內長期潛伏，并在一定誘因下被激活，是肝移植術后常見的機會性致病微生物之一。CMV可以損害移植肝功能、增加排斥反應發生率、增加肝移植術后缺血性心臟病的發生率。而糖皮質激素能激活體內潛伏的CMV［7-8］。這為在使用糖皮質激素沖擊治療排斥反應后通常會發生CMV感染的臨床現象和免激素方案能降低CMV感染的發生率，提供了一些理論解釋，也提示臨床醫生在使用大劑量糖皮質激素治療時需要監測CMV感染。

每類或每種免疫抑制劑的作用靶點和在人體內的藥代動力學都不同，這導致了免疫抑制劑應用結果存在巨大的個體差異。臨床醫生必須明確在評價免疫抑制劑方案時，并不是要在用哪個免疫抑制劑方案的問題上做出選擇，而是要回答每一種方案針對特定患者存在怎樣的優勢與劣勢。醫生永遠應該為患者選擇最合適的治療方案，而不是表達醫生對方案的好惡。