狼瘡性腎炎的合理治療

馮學兵，孫凌云

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院風濕免疫科，江蘇 南京 210008)

狼瘡性腎炎的合理治療

馮學兵，孫凌云

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院風濕免疫科，江蘇 南京 210008)

狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡的常見并發癥，易反復發作，致死致殘率高，在本文中我們結合當前研究進展對該病的目標治療策略進行了探討。對于狼瘡性腎炎患者，應盡早起始治療，通過選用敏感免疫抑制藥物，并結合運用新的治療手段，以達到疾病完全緩解為首要目標。在此基礎上維持疾病長期緩解，同時提高治療的依從性，逐步減少激素用量，防治藥物不良反應，從而改善患者的預后。

狼瘡性腎炎；目標治療

盡管國際上已對狼瘡性腎炎進行了三十多年的研究，在選擇治療方案時仍存在較大差異，甚至部分醫師還存在一些治療誤區，影響了患者的預后[2]。達標治療指以病情緩解作為治療目標，采取各種積極有效的治療，在一定時間內將炎癥或病情活動度降至低水平或達到臨床緩解。在類風濕關節炎中，已發現接受達標治療的患者疾病活動度、軀體功能、關節破壞的改善較常規治療更顯著，提示這種新的治療理念在自身免疫病的治療中大有可為。我們認為，對于狼瘡性腎炎也應制定目標，通過合理治療提高患者存活率，改善其生活質量，具體闡述如下。

1 早期治療，選用敏感免疫抑制藥物

國際工作組制定的系統性紅斑狼瘡目標治療建議中，強烈推薦對狼瘡腎臟損害進行早期診斷和治療，這是因為延誤治療的患者發生腎臟病情活動和終末期腎病的風險顯著升高[3]。有證據表明，對免疫抑制治療缺乏早期療效(蛋白尿持續或腎功能不能在6個月內恢復正常)是狼瘡性腎炎最重要的長期預后不良因素，而6個月時蛋白尿降低至少50%提示預后良好[4]，提示應選用敏感的免疫抑制劑來治療患者。

在藥物選擇上，環磷酰胺仍是最重要的一環?；?986年的一項研究，美國NIH提出應用大劑量環磷酰胺誘導緩解狼瘡性腎炎，具體為0.5～1.0 g/m2每月1次持續6個月，之后1年每3個月1次，第二年每半年1次，該方案療效肯定，但一些不良反應尤其是卵巢毒性及引發腫瘤的風險大大制約了其應用。2002年，歐洲學者報道應用小劑量環磷酰胺(500 mg每2周1次共6次，之后換用硫唑嘌呤)治療狼瘡性腎炎，與大劑量環磷酰胺相比療效并無明顯差異，近年來已有部分取代NIH方案的趨勢。霉酚酸酯是另一種得到較多關注的藥物，至少有3項隨機對照研究證實其誘導治療狼瘡性腎炎的效果與環磷酰胺相當，可作為年輕、有生育需求女性的一線治療。根據2013年在EULAR會議期間的一項調查，以上三種方案目前應用最為廣泛；對于新發的典型狼瘡性腎炎，31%的醫師會優先考慮糖皮質激素+歐洲小劑量環磷酰胺方案，26%選擇激素+NIH標準環磷酰胺方案，另26%選擇激素+霉酚酸酯[4]。

2 合理運用新的治療手段，以疾病完全緩解為首要治療目標

大多數患者在治療后疾病緩解，又分為完全緩解和部分緩解，其中蛋白尿< 0.5 g/24 h或尿蛋白與尿肌酐比值< 50 mg/mmol，且腎功能正常時，被認為達到完全緩解；當蛋白尿下降超過50%，同時血肌酐水平穩定或改善時，屬于部分緩解[5]。但亦有不少患者對常規治療反映不佳，一項回顧研究顯示，只有43%的患者達到完全緩解，24%部分緩解，而多達32%的患者未緩解[6]。與之相對的是，達到完全緩解的患者10年存活率為95%，部分緩解者為45%，未緩解者僅有19%，提示在治療此類患者時，應盡可能使其病情完全緩解，實在無法達到時，至少應保證處于部分緩解。

當一線治療不能緩解時，要及時更換治療方案。對于難治性狼瘡性腎炎，鈣調磷酸酶抑制劑(如環孢素、他克莫司)已有不少應用報道，盡管尚缺乏大型的對照研究，薈萃分析顯示其療效并不弱于環磷酰胺或霉酚酸酯[7]。但是，這類藥物不良反應較多，包括腎臟損害、高血壓、多毛等，并且在減量后疾病容易復發，尚不宜作為一線藥物使用。雷公藤對各型狼瘡性腎炎有較好的療效，但需警惕性腺功能不可逆損傷；多種藥物無效者，短期超大劑量環磷酰胺沖擊有一定作用[8]，與我們的觀察結果一致。此外，咪唑立賓是一種選擇性次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，在誘導治療狼瘡性腎炎時療效可能與霉酚酸酯接近[9]。

生物制劑治療狼瘡性腎炎有著廣闊的前景。盡管在兩項III期研究中未發現利妥昔單抗具有顯著療效，該藥仍被用于治療一些難治性紅斑狼瘡。最近的單中心研究顯示，以利妥昔單抗+霉酚酸酯的無激素方案治療狼瘡性腎炎，在52周時分別有52%和34%的患者達到完全和部分緩解[10]。目前利妥昔單抗治療的多中心研究正在進行中，與之同時，很多其他新型的生物制劑也被嘗試用于治療狼瘡性腎炎，包括BAFF抑制劑Blisibimod、BAFF和APRIL共抑制劑Atacicept、抗CD22單抗Epratuzumab、共刺激信號抑制劑Abatacept等，部分已取得了令人滿意的效果[11]。

近來研究顯示，異體間充質干細胞移植對于難治性狼瘡性腎炎也有較好的療效。間充質干細胞具有廣泛而強大的免疫調控能力，可抑制多種免疫細胞尤其是T、B淋巴細胞的增殖、活化。在移植治療后，一年時的緩解率可達60.5%(其中30.9%為完全緩解)，同時激素和免疫制劑用量大大減少[12]。有趣的是，一些腎功能異常的患者在移植后肌酐水平下降，腎小球濾過率逐步增高，提示間充質干細胞治療除了可以控制病情活動，還有助于恢復臟器功能。

3 維持疾病長期緩解，減少激素用量

狼瘡性腎炎在取得療效后過早減、停免疫抑制藥物是腎臟疾病復發的危險因素。根據國際工作組的推薦意見，在誘導治療后，至少需給予免疫抑制劑維持治療3年以鞏固療效[3]。用于維持治療的藥物主要包括霉酚酸酯和硫唑嘌呤，其他還有環孢素、環磷酰胺等。薈萃分析顯示霉酚酸酯療效可能略優于硫唑嘌呤，而單用激素者復發高達1/3[13]。

糖皮質激素是一把雙刃劍，一方面可控制疾病活動，另一方面又導致諸多不良反應，嚴重影響患者的生活質量。當前國際上推薦用于誘導緩解時劑量為潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)，維持期則宜給予最低有效劑量，并在可能的情況下完全停用[3，5]；這是因為狼瘡中近一半的慢性損傷與激素應用有關，應用潑尼松超過7.5 mg/d是發生新的損害的獨立危險因素，尤以骨骼肌肉、心血管、眼和代謝幾方面更為突出，在兒童中應用激素則會對其生長會造成障礙。近年來，有研究比較了中小劑量激素與大劑量激素治療狼瘡性腎炎的療效，發現前者作用并不劣于后者，且不良反應明顯減少[14，15]，所以在新開展的臨床研究中用于誘導治療的激素劑量已比10年前明顯減少。

與激素不同的是，抗瘧藥物如羥基氯喹不僅能抑制狼瘡活動，還能減輕臟器損害，改善存活率，建議常規使用。

4 適時進行腎活檢

腎活檢不僅可以幫助診斷和判斷預后，還可以指導治療，出現原因不明的腎功能持續惡化、反復蛋白尿或治療效果不佳、病期不明時應考慮進行。I型或II型狼瘡性腎炎只需給予腎保護藥物(如血管緊張素轉換酶抑制劑)和羥基氯喹即可，III型和IV型為主要治療的對象；V型治療上亦需加用免疫抑制劑如環孢素、環磷酰胺、霉酚酸酯，但完全緩解率低；當病理以慢性損害為主時，不宜給予過強的免疫抑制治療。腎活檢也有助于排除其他類型的病變，如腎血栓性微血管病、急性腎小管壞死、間質性腎炎等，這類病變往往對免疫抑制治療無效。

作為一種創傷性操作，腎活檢也存在一定的風險，尤以出血為主，多見于紅細胞壓積低及血清肌酐水平高的患者[2]。當患者疾病診斷明確，預計即使弄清病理分型也無需調整治療方案時，或具有較高出血風險時，不建議開展。

5 提高治療的依從性，防治藥物不良反應。

狼瘡性腎炎患者在診斷后可能會服用多種藥物，包括激素、免疫抑制劑、降壓藥、降脂藥、鈣劑、維生素D等，每天總片數超過20片，加之藥物的不良反應，使其用藥的依從性大大降低。當患者給予強有力的治療后效果不佳時，在調整方案前要首先排除這一因素。而提高依從性，則需要經治醫師投入更多的精力，從詳細的病情宣教、加強隨訪、密切監控病情等幾方面著手。

此外，在制定治療方案時要遵循個體化原則，在控制病情的基礎上盡量減少藥物種類和劑量，特別要防止過度治療。同時，還要注意預防各類治療合并癥，如免疫抑制后各類感染的發生、激素所致骨質疏松、糖尿病、硫唑嘌呤所致重度粒細胞缺乏等。

綜上所述，我們建議對狼瘡性腎炎患者進行目標治療，即通過早期干預，選擇敏感藥物使病情盡早達到完全緩解，在此基礎上長期維持；同時重視個體化診療，關注治療的依從性，防治藥物不良反應，以更好地改善患者的預后。

[1] Feng X，Zou Y，Pan W，et al.Prognostic indicators of hospitalized patients with systemic lupus erythematosus：a large retrospective multicenter study in China[J].J Rheumatol，2011，38(7)：1289-1295.

[2] Bose B，Silverman ED，Bargman JM.Ten common mistakes in the management of lupus nephritis[J].Am J Kidney Dis，2014，63(4)：667-676.

[3] van Vollenhoven RF，Mosca M，Bertsias G，et al.Treat-to-target in systemic lupus erythematosus：recommendations from an international task force[J].Ann Rheum Dis，2014，73(6)：958-967.

[4] Houssiau FA，Lauwerys BR.Current management of lupus nephritis[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2013，27(3)：319-328.

[5] Wilhelmus S，Bajema IM，Bertsias GK，et al.Lupus nephritis management guidelines compared[J].Nephrology Dialysis Transplantation(Impact Factor：3.49).04/2015； DOI：10.1093/ndt/gfv102.

[6] Chen YE，Korbet SM，Katz RS，et al.Value of a complete or partial remission in severe lupus nephritis.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(1)：46-53.

[7] Tian SY，Feldman BM，Beyene J，et al.Immunosuppressive therapies for the induction treatment of proliferative lupus nephritis：a systematic review and network metaanalysis[J].J Rheumatol，2014，41(10)：1998-2007.

[8] Petri M，Brodsky RA，Jones RJ，et al.High-dose cyclophosphamide versus monthly intravenous cyclophosphamide for systemic lupus erythematosus：a prospective randomized trial[J].Arthritis Rheum，2010，62(5)：1487-1493.

[9] Feng X，Gu F，Chen W，et al.Mizoribine versus mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for induction treatment of active lupus nephritis[J].Chin Med J(Engl)，2014，127(21)：3718-3723.

[10]Condon MB，Ashby D，Pepper RJ，et al.Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids[J].Ann Rheum Dis，2013，72(8)：1280-1286.

[11]Rovin BH，Parikh SV.Lupus nephritis：the evolving role of novel therapeutics[J].Am J Kidney Dis，2014，63(4)：677-690.

[12]Gu F，Wang D，Zhang H，S et al.Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy[J].Clin Rheumatol，2014，33(11)：1611-1619.

[13]Tian SY，Feldman BM，Beyene J，et al.Immunosuppressive therapies for the maintenance treatment of proliferative lupus nephritis：a systematic review and network metaanalysis[J].J Rheumatol，2015，42(8)：1392-1400.

[14]Ruiz-Arruza I，Barbosa C，Ugarte A，et al.Comparison of high versus low-medium prednisone doses for the treatment of systemic lupus erythematosus patients with high activity at diagnosis[J].Autoimmun Rev.2015 Jun 1.pii：S1568-9972(15)00119-6.doi：10.1016/j.autrev.2015.05.011.[Epub ahead of print]

[15]Ruiz-Irastorza G，Danza A，Perales I，et al.Prednisone in lupus nephritis：how much is enough[J].Autoimmun Rev，2014，13(2)：206-214.

Reasonable therapy for lupus nephritis

FENG Xue-bing，SUN Ling-yun

(Department of Rheumatology and Immunology，Affiliated Drum Tower Hospital，Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China)

SUNLing-yun

Lupus nephritis is a common complication of systemic lupus erythematosus(SLE)that is easy to relapse and often related to high morbidity and mortality.In this paper，target therapeutic strategies for these patients are discussed.In summary，the treatments for patients with lupus nephritis should be initiated early in the disease process with the use of effective immunosuppressive drugs and novel treatment to achieve the primary goal of disease complete.New treatment strategies are to be considered when it is hard to control the disease.On this basis，we should sustain remission along with improvement of the treatment compliance and gradual decrease of steroid dose to reduce the adverse drug effects，and thus improve the prognosis of the patients.

Lupus nephritis； Target therapy

R593.24

A

1672-6170(2015)05-0010-04

孫凌云，男，主任醫師，教授，博士研究生導師。全國醫師學會風濕免疫?？品謺睍L，江蘇省風濕病學會候任主任委員。享受國務院特殊津貼，十一五江蘇省優秀醫學重點人才，十二五江蘇省重點學科帶頭人，江蘇省十佳健康衛士，江蘇省有突出貢獻中青年專家。主要研究方向：間充質干細胞移植治療自身免疫病。

2015-07-04)

狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡最為常見的嚴重并發癥之一，約40%的系統性紅斑狼瘡患者在其疾病過程中出現腎臟受累，多數發生于疾病早期?；颊叽蠖鄬χ委煼磻己?，總體預后與非狼瘡性腎炎患者并無明顯差異[1]；但其中部分反復發作或表現為難治性狼瘡性腎炎，17%～25%會進展至終末期腎病，死亡率高，值得引起重視。