新版TNM分期系統在腎透明細胞癌患者中的應用局限性和改進設想

張明聰，王尚乾，孫立江，崔 笠，毛 昕，曹 強，李 普，邵鵬飛，秦 超，華立新，殷長軍

(1.南京醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，江蘇南京 210029；2.連云港市第二人民醫院泌尿外科，江蘇連云港 222006；3.青島大學醫學院附屬醫院泌尿外科，山東青島 266071；4.常州市第一人民醫院泌尿外科，江蘇常州 213000)

·臨床研究·

新版TNM分期系統在腎透明細胞癌患者中的應用局限性和改進設想

張明聰1,2，王尚乾1，孫立江3，崔 笠4，毛 昕3，曹 強1，李 普1，邵鵬飛1，秦 超1，華立新1，殷長軍1

(1.南京醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，江蘇南京 210029；2.連云港市第二人民醫院泌尿外科，江蘇連云港 222006；3.青島大學醫學院附屬醫院泌尿外科，山東青島 266071；4.常州市第一人民醫院泌尿外科，江蘇常州 213000)

腎癌；預后；TNM分期；改良

腎細胞癌臨床簡稱腎癌，是泌尿外科最常見的惡性腫瘤之一，對人類的健康生存威脅較大，其發病率占泌尿男生殖系統惡性腫瘤第2位。據統計，每年每10萬中國人群中約有37.7個男性和16.6個女性被診斷患有腎癌[1]。

腎癌的TNM (Tumour Node Metastasis) 分期系統在國內外早已廣泛應用，對患者的預后判斷和指導臨床制定正確的治療方案發揮了極為重要的作用。任何一個腫瘤分期方案都有可能隨著臨床科研的進展和發現給予及時補充、增添，以達到不斷完善、更加科學的階段[2]。2009年，AJCC對腎癌TNM分期也提出了修正，并且具體提出4點修改意見：將T2分為T2a和T2b，將腎上腺受侵由原T3a改為T4，并將腎上腺轉移列為M1；將腎靜脈瘤栓由T3b將至T3a期；將淋巴結轉移原先的N0～N2簡化為N0(無淋巴結轉移)和N1(有淋巴結轉移)。其分期系統主要的變化在于T分期。因此，我們對中國東部地區1 216例腎癌患者進行預后隨訪，按照新版的T分期系統進行分期分類，旨在評價新的分期系統對于預后評估的局限性，并提出我們自己的改進設想，使新分期系統更加完善。

1 材料與方法

1.1 患者資料 在2003年至2011年間，共有1 216名病理診斷為腎透明細胞癌的患者納入隨訪隊列，其中包括南京醫科大學第一附屬醫院742例，青島大學醫學院附屬醫院290例，常州市第一人民醫院184例。隨訪信息包括：年齡、性別、腫瘤直徑、分期、分級等。

1.2 隨訪與評估 隨訪時間指從手術日期開始至死亡或最后的隨訪日期為止。通過電話隨訪患者家庭成員該患者目前的健康狀態、有無疾病進展或者死亡原因。在隨訪期內，建議早期患者第1年每半年復查1次胸腹部CT掃描，此后每年復查1次；而晚期患者或復發、進展患者則要求每半年至少復查1次，每6個月進行。最后一次隨訪時間為2011年12月，疾病特異性生存期(cancer-specific survival，CSS) 和無進展生存期(progression-free survival，PFS)可計算得出。疾病進展定義為腫瘤的最大直徑與治療開始時相比增加了20%或者新發1個或幾個新的癌灶。

2 結 果

患者的臨床資料見表1。平均年齡為(57.5±11.5)歲，平均腫瘤直徑為(6.2±3.7)cm。中位隨訪時間35個月，96例患者死于腫瘤疾病，119例患者呈現疾病進展。

表1 1 216例腎透明細胞癌患者的臨床病理信息

變量例數(%)性別 男794(65．3) 女422(34．7)病理T分期 T1a503(41．4) T1b173(14．2) T2a116(9．5) T2b62(5．1) T3a288(23．7) T3b12(1．0) T3c13(1．1) T449(4．0)N分期 陰性1187(97．6) 陽性29(2．4)M分期 陰性1187(97．6) 陽性29(2．4)臨床分期 Ⅰ645(53) Ⅱ150(12．3) Ⅲ329(27．1) Ⅳ92(7．6)腫瘤級別 Ⅰ305(25．1) Ⅱ545(44．8) Ⅲ275(22．6) Ⅳ91(7．5)

基于新分期系統，共有503例T1a期，173例T1b期，116例T2a期，62例T2b期，288例T3a期，12例T3b期，13例T3c期，49例T4期患者。如表2所示，單因素分析中T分期、腫瘤級別、腫瘤直徑與疾病的無進展生存期相關；然而在腎透明細胞癌患者潛在預后因子的多因素分析中可看到T分期是與PFS相關的重要獨立預后因子。對CSS進行單因素、多因素分析后發現與PFS結果相似(數據略)。我們應用Kaplan-Meier分析比較了T2a、T2b亞組的預后，發現CSS在T2a和T2b組中沒有顯著差異(P=0.141, 圖1A)。進一步排除了淋巴結或遠處轉移的患者后發現CSS在兩組中依然沒有差異(P=0.904，圖1B、1C、1D)。

圖1 T2a、T2b、T3a期腎癌患者CSS及PFS比較

A：應用Kaplan-Meier分析比較后發現CSS在T2a和T2b組中沒有顯著差異(P=0.141)。B：進一步排除了淋巴結或遠處轉移的患者后發現CSS在兩組中依然沒有差異(P=0.904)?；?010版TNM分期系統Kaplan-Meier曲線并未在T2b與T3a間出現統計學差異(C：CSSP=0.443；D：PFSP=0.672)。

表2 患者及腫瘤特征關于疾病無進展生存期預后影響的單因素和多因素分析

變量單因素分析HR(95%CI)P值多因素分析HR(95%CI)P值年齡1．00(0．98～1．01)0．8561．00(0．98～1．01)0．832性別 女性1．00(reference)1．00(reference) 男性1．38(0．94～2．03)0．1041．17(0．79～1．74)0．437病理T分期 T1a1．00(reference)1．00(reference) T1b2．20(0．44～10．91)0．3341．93(0．39～9．67)0．422 T2a5．09(1．14～22．75)0．0334．38(0．95～20．26)0．059 T2b21．70(5．97～78．88)<0．00115．15(3．69～62．26)<0．001 T3a19．43(6．06～62．34)<0．00114．44(4．13～50．50)<0．001 T3b192．69(52．02～713．76)<0．001192．39(49．40～749．25)<0．001 T3c116．28(31．44～430．10)<0．00199．00(25．68～381．66)<0．001 T4249．84(76．55～815．39)<0．001249．89(73．81～845．98)<0．001腫瘤分級 Ⅰ1．00(reference)1．00(reference) Ⅱ1．95(1．09～3．48)0．0240．82(0．45～1．50)0．523 Ⅲ2．78(1．52～5．06)0．0010．65(0．35～1．23)0．183 Ⅳ5．77(3．04～10．95)<0．0011．54(0．79～3．02)0．206腫瘤直徑1．12(1．07～1．16)<0．0011．04(0．98～1．10)0．161

注：HR為風險比，CI為可信區間。

新版分期較老分期而言主要在T3期作了較大調整，92%的T3期患者被劃為T3a期。然而，Kaplan-Meier分析并沒有顯示T2b期腫瘤患者預后要好于T3a期(CSS:P=0.443,圖1C；PFS：P=0.672，圖1D)。因此，我們考慮到是否有必要將T3a期的患者再進一步分為幾個亞組以更準確地預測預后。為了驗證該假設，首先我們用7 cm分割線來分析PFS和CSS但是并無顯著差異，我們將其提高到了10 cm后發現陽性結果。因此，我們根據腫瘤直徑將T3a期患者分為兩個亞組(亞組1≤10 cm，亞組2>10 cm)，Kaplan-Meier分析顯示亞組2患者的生存率要低于T2b(CSS：P=0.04,PFS:P=0.222圖2A、2B),然而對比T2b與亞組1后發現并無統計學差異(CSS：P=0.582，PFS：P=0.681)。其次，我們將T3a組按照侵犯部位不同分為3個亞組(亞組1：腫瘤侵犯腎周和腎竇脂肪；亞組2：腫瘤侵犯腎靜脈；亞組3：腫瘤侵犯腎周腎竇脂肪和腎靜脈)，發現亞組3的CSS與PFS均較亞組1、亞組2差(CSS:P3vs. P1=0.027,P3vs.P2<0.001,圖2C；PFS：P均<0.001，圖2D)，然而亞組1、亞組2均無統計學差異。

圖2 采用改進方案將T3a期患者進一步區分后的生存分析

A、B: 1為T2b；2為亞組1；3為亞組2；4為T3b。按照腫瘤直徑將T3a期分為兩個亞組，亞組1≤10 cm，亞組2>10 cm，發現亞組2的生存率較T2b差(CSS:P=0.04,PFS:P=0.222),亞組2的生存率較亞組1差(CSS:P=0.017，PFS:P=0.048)。C、D:進一步將T3a期按照侵犯部位不同分為3個亞組，亞組1:腫瘤侵犯腎周和/或腎竇脂肪；亞組2:腫瘤侵犯腎靜脈；亞組3:腫瘤同時侵犯腎周和/或腎竇脂肪和侵犯腎靜脈。發現組3的CSS與PFS均較組1組2差(C:CSS:P3vs.P1=0.027,P3vs.P2<0.001,D:PFS:P均<0.001)。

3 討 論

許多研究者認為在發達國家和發展中國家腎透明細胞癌存在地域差異，可能是由于不同的診斷水平、穿刺頻率和環境因素所造成。腎癌患者種族背景的差異可能不如像前列腺癌等其他腫瘤那樣特異。因此，腎癌的TNM分期系統在全世界范圍內應用較廣泛。

然而，我們并沒有證明T2a與T2b分組間生存率存在顯著性差異。這與WAALKES[3]的結論一致，他在隨訪了579例T2期腎癌患者后得出T2a與T2b間生存率無統計學差異。NOVARA等[4]進一步將590例T2期腎癌患者分為幾個亞組，發現組間存在統計學差異。因此，我們認為應當進行更大范圍的研究驗證該兩組間的預后是否存在較大的異質性。

在我們的研究中超過了92%的T3期患者(288/313)被劃分為T3a組。同樣的，VEERATTERAPILLAY等[5]發現約88%的T3期患者被劃分為T3a期并且認為這是改良后的TNM分期系統的不足之處，因為任何一個指示預后的分期系統的目的都是要將患者人群分為不同結局的幾個亞組。假如幾乎所有的患者都只被分為一組內或者某一個亞組，那么該分期系統便存在有應用上的缺陷，且在本次分析中發現T3a期患者的生存率與T2b期的相似。由此，我們考慮到是否有必要再進一步將T3a期劃分為不同的亞組來提高預測的精確度。首先，我們分析了以7 cm腫瘤直徑為界進行分組，但未發現統計學差異，隨后我們將作為分界點的腫瘤直徑逐漸增大至10 cm后發現在T3a期患者中，以腫瘤直徑10 cm分界進行劃分的兩個亞組(亞組1≤10 cm，亞組2>10 cm)中亞組2的患者CSS和PFS均較T2b期差，差異具有統計學意義。GOFRIT等[6]根據2002版分期系統分析了T3a期患者的預后發現腫瘤直徑是影響T3a期患者結局的重要影響因子，支持了我們的觀點。此外，我們還將T3a期按照腫瘤侵犯部位分為3個亞組(亞組1：侵犯腎周和/或腎竇脂肪；亞組2：侵犯腎靜脈；亞組3：同時侵犯腎周腎竇脂肪和腎靜脈)，分組后分析發現亞組3的生存預后比亞組1和亞組2的都差，差異具有統計學意義。提示腫瘤侵犯部位的數量也是腎癌患者預后評估的影響因素，可以作為進一步分期的參考指標。這些改良嘗試說明，對T3a期的進一步區分，有助于更準確地預測腎癌患者的預后。

2010版TNM分期系統可以很好地預測腎透明細胞癌患者的預后。然而，也有部分分期未能有效區分腎癌患者的預后。今后需要更大規模、更長時間的隨訪研究統計來解決T2期和T3a期分期中存在的這些不足，按照腫瘤直徑(≤10 cm或>10 cm)或者侵犯部位的數量來區分相關T3a期患者，有望可以更加精確地區分不同預后的腎癌患者。

[1] YANG L, PARKIN DM, FERLAY J, et al. Estimates of cancer incidence in China for 2000 and projections for 2005 [J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005, 14 (1): 243-250.

[2] JUNG SJ, RO JY, TRUONG LD, et al. Reappraisal of T3N0/NxM0 renal cell carcinoma: significance of extent of fat invasion, renal vein invasion, and adrenal invasion [J]. Hum Pathol， 2008, 39 (11): 1689-1694.

[3] WAALKES S, BECKER F, SCHRADER AJ, et al. Is there a need to further subclassify pT2 renal cell cancers as implemented by the revised 7th TNM version? [J].Eur Urol，2011, 59 (2): 258-263.

[4] NOVARA G, FICARRA V, ANTONELLI A, et al. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: are further improvements needed? [J].Eur Urol,2010, 58 (4): 588-595.

[5] VEERATTERAPILLAY R, SIMREN R, EL-SHERIF A, et al. Accuracy of the revised 2010 TNM classification in predicting the prognosis of patients treated for renal cell cancer in the north east of England [J]. J Clin Pathol,2012,65 (4): 367-371.

[6] GOFRIT ON, SHAPIRO A, PIZOV G, et al. Does stage T3a renal cell carcinoma embrace a homogeneous group of patients?[J]. J Urol,2007, 177(5): 1682-1686.

(編輯 王 瑋)

Limitations and improvements of the revised tumor node metastasis (TNM) staging system of clear cell renal cell carcinoma

ZHANG Ming-cong1,2, WANG Shang-qian1, SUN Li-jiang3, CUI Li4, MAO Xin3, CAO Qiang1, LI Pu1, SHAO Peng-fei1, QIN Chao1, HUA Li-xin1, YIN Chang-jun1

(1.Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China; 2.Department of Urology, the Second Hospital of Lianyungang City, Lianyungang 222006, China; 3.Department of Urology, the Affiliated Hospital of Medical College of Qingdao University, Qingdao 266071, China; 4.Department of Urology, the First People’s Hospital of Changzhou City, Changzhou 213000, China)

Objective To evaluate whether the revised 2010 Tumor Node Metastasis (TNM) staging system could lead to a more accurate prediction of the prognosis of renal cell carcinoma (RCC). Methods A total of 1,216 patients who had undergone radical or partial nephrectomy for RCC during 2003 and 2011 were enrolled. All patients had pathologically confirmed clear cell RCC (ccRCC). All cases were staged by 2010 TNM staging systems after pathological review, and survival data were collected. Univariate and multivariateCoxregression models were used to evaluate cancer-specific survival (CSS) and progression-free survival (PFS) after surgery. Continuous variables, such as age and tumor diameter, were calculated as mean values and standard deviations (s.d.) or as median values. Survival rates were calculated withKaplan-Meiermethod, and differences were assessed with log-rank tests. Results When using the revised 2010 staging system, we found that more than 92% of patients with T3 tumors were staged in the T3a subgroup, and their survival rates were not significantly different from those of patients with T2b tumors. In addition, T2 subclassification failed to independently predict the survival rate for RCC patients. When we used the size of tumor and site of invasion to subgroup the T3a patients, the prognosis of RCC patients could be evaluated more accurately. Conclusion There will be better prognosis if T3a patients are subgrouped by the size of tumor and site of invasion. We need more clinical data to identify the difference in survival rates between the T2a and T2b subgroups.

renal cell carcinoma; prognosis; TNM stage; improvement

2015-01-06

2015-02-11

國家自然科學基金(No.81372757;81201571)

殷長軍，主任醫師.E-mail：drcjyin@163.com

張明聰(1974-)，男(漢族)，碩士研究生，研究方向：泌尿系統腫瘤的基礎與臨床研究.E-mail:zmc2992@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.05.003