雌激素受體與相關疾病研究進展

[摘要]雌激素受體（ERα）是一種蛋白質分子，作用是與雌激素結合成為激素-受體復合物，使雌激素發揮生物學效應。作為配體活化轉錄因子的核受體家族成員之一，雌激素參與靶細胞的增殖與分化。經過多年的研究調查顯示：雌激素受體的功能受很多因素的影響，主要是因子的調節。它還與很多疾病有著密切關系。該文旨在介紹與其有關的幾類調節因子與相關的疾病以及環境對其的影響。

[作者簡介]郭鵬威 (1979.7- ),男，廣西扶綏人，研究生，主治醫師，研究方向：腎小球疾病，血液凈化。

[通訊作者]王潔（1969. 11-）, 女，教授 , 主任醫師，碩士生導師 ,研究方向：腎小球疾病。

The Research Progress of Estrogen Receptor and Related Disease

GUO Pengwei WANG Jie

Department of Nephrology, Youjiang medical school affiliated hospital, Baise, Guangxi Province, 533000 China

[Abstract] Estrogen receptor-α (ER alpha) is a kind of protein molecule, the role is in combination with estrogen become estrogen receptor complexes, making estrogen produce biological effect. As a member of the nuclear receptor family of ligands activation of transcription factors, estrogen take part in the proliferation and differentiation of target cell. After years of research shows that: the function of the estrogen receptor is affected by many factors, mainly is the adjustment factor. It also has close relationship with many diseases. This paper aims to introduce its associated with related types of regulating factor and the influence of environment on the disease.

[Key words] Hormone receptor (ER alpha) regulating factor; Disease; Environment

作為激素受體家族中重要一員,雌激素受體既具核受體,還具膜受體 [1]。兩種受體都能經過細胞內信號通路誘導基因轉錄并與某些疾病有關 [2]。經過查閱,對雌激素受體的調節因子,相關疾病以及環境對其的影響有更多了解。

1　對雌激素受體有調控作用的輔助調節因子

雌激素受體基因轉錄主要受到調節因子的調控。這些調控因子包括了共抑制因子與共激活因子。一些因子是采取直接參與的方式,一些是采取改變靶基因啟動子區域的組蛋白修飾水平的方式 [3- 5]。

1.1　SPC/p160家族

作為雌激素受體的共激活因子。它與活化的雌激素受體結合。它主要起到上調基因的功能作用,通過募集一些共激活因子來改變染色質的結構。這些共激活因子有組蛋白甲基轉移酶與組蛋白乙?；D移酶。SPC/p160家族的家族成員：CBP,p300/ CBP,SRC- 1等。它與雌激素的相關疾病有關。主要因為它參與雌激素受體相關組織細胞的增殖與凋零 [6- 8]。它還與乳腺癌細胞中的雌激素受體的靶基因的表達有關。

1.2　LR P16

作為雌激素受體的共激活因子。LRP16結合于雌激素受體的AF1區(雌激素受體兩個轉錄活性區之一,位于N末端)。它是雌激素受體的靶基因。它經過增強雌激素受體介導的基因轉錄活性促進乳腺癌細胞(MCF- 7細胞)的增殖,同時還具有可以促進細胞侵襲生長的能力 [9- 10]。

1.3　PNR C and PNR C2

作為雌激素受體的共激活因子,它們是近年來最新研究發現的結果。兩者不僅在C-末端區域相似,而且在結構和功能上的作用是相似的。它們自身的C-末端的S- E- P- P- S- P- S(富含脯氨酸)不僅是它們上調功能的發揮場所,還是與雌激素受體的結合的關鍵。它們的不同點：前者可以分別和雌激素受體的兩個區域相結合(AF1,AF2),而后者只能與雌激素受體的AF2區域結合 [11- 13]。后者的共激活能力比前者強,原因是由于前者N-末端具有抑制自身激活功能的序列,但后者的N-末端比前者相對而言要小。前者對雌激素受體活性的調節功能在正常乳腺和乳腺癌的發展中起到很重要的作用 [14]。這些都基于前者是一個腫瘤相關基因,有致癌作用。

1.4　N- COR and SMR R T

作為雌激素受體的共抑制因子,N- COR and SMRRT主要起到降低雌激素受體介導的基因轉錄。它的機制是經過和組蛋白去乙?；笍秃衔锏慕Y合,從而使其去乙?；?染色質的結構變化。多年的研究實踐表明了,在E2的存在下,ERα復合物可連接Siah2,從而降解N- COR蛋白質的水平。

2　雌激素受體的相關疾病

2.1　雌激素與ER對系統性紅斑狼瘡(SLE)發病的作用

雌激素引起的免疫異常是通過ER的變化而產生的。ER與其配體結合后構象發生變化,形成ER和配體復合物,隨后與靶基因上的雌激素反應元件結合,通過輔助因子與蛋白相互作用啟動轉錄,影響細胞增殖和分化從而賦予雌激素對基因的可誘導性。Dhaher等 [15]動物研究表明在MRL/LPr狼瘡鼠中雌激素加重病情是通過改變組織細胞胞質溶膠中ER含量和親和力來完成的。SLE患者淋巴細胞ER明顯高于對照組,故SLE患者雌激素功能亢進發生在受體水平。由于ER升高,雌激素作用加強,激活免疫系統,特別是體液免疫及補體系統,故容易發生自身免疫病。雌激素使T細胞上Bcl- 2表達提高是因為雌激素和其受體結合,神經鈣蛋白的表達增加,從而激活T細胞, 使T細胞Bcl- 2的表達增加,從而使B細胞凋亡增加,釋放抗原,導致自身抗體的大量產生,誘發SLE的產生或加重病情。

2.2　雌激素受體與骨質疏松癥(bone rarefaction,BR )

骨質疏松癥是由于多種因素所引起的一組常見的骨病。骨質疏松癥主要具有單位體積內骨組織量減少的特點 [16]。是一種代謝性骨病變。它常見易于骨折、骨骼疼痛。多見于老年人。我國的基本國情就是人口的老齡化,伴隨著老年人口的增多,骨質疏松癥已經成為了我國的一個威脅人們健康的重大問題。近年來,這個問題備受關注,關注點主要聚焦在如何有效逆轉患者的病情,它的危險因素是什么,如何防治骨質疏松。

雌激素受體是骨皮質代謝中必不可少的調節因子,它居于骨骼肌細胞中,它對骨病有著很重要的影響 [17]。研究表明,雌激素經雌激素受體介導刺激生成OB,對破骨細胞進行抑制,依此來平衡骨形成與骨吸收,這都基于骨是雌激素發揮功能的靶器官之一。近來,學術界普遍認為雌激素受體是BR的易感基因。雌激素受體在骨骼肌細胞中受到雙重影響(選擇性雌激素和雌激素受體調節因子)。維持骨質量是防治骨質疏松的重要方法之一,目前公認的維持骨質量的途徑是耐力練習加激素替代療法。用藥然而,對于激素替代療法還是有其弊端的,比如,它會增加乳腺癌,心臟病的風險或對其用藥的劑量和用藥的途徑也必須格外嚴謹。因此,發現更加安全高效的方法是今后研究骨質疏松癥的主要方向。

2.3　雌激素受體與乳腺癌

乳腺癌是一種惡性腫瘤,它主要發生在乳腺腺上皮組織。在世界范圍內,女性的發病人數占所有患乳腺癌人數的99%,然而男性患者僅占1%。研究表明,乳腺癌發生的原因之一就是因為雌激素受體轉錄激活活性和其表達水平的增高 [18]。雌激素不僅影響乳腺癌的發生,而且還對它的后期增長和轉移密切相關?，F在抗雌激素內分泌在臨床上常用于治療雌激素受體呈陽性的乳腺癌病患。比如對目前來說,臨床上常用它莫昔芬,但是它有弊端在子宮中可表現雌激素激動劑的作用,簡單來說,通過它的作用可能會增加子宮內膜癌的發病率。所以它莫昔芬還是要辯證對待。今后雌激素對乳腺癌的治療方面還需要大量的研究實驗。

2.4　心血管疾病(CDV)

經過大量的實驗研究顯示雌激素對心血管疾病(CDV)有很好的保護作用。在臨床上,常常應用雌激素來降低血壓,治療心肌缺血,防治心室的體積增大以及治療動脈粥樣硬化。其中尤其是動脈粥樣硬化,下面來做簡單的闡述：動脈粥樣硬化的發生,發展和轉歸都需要雌激素受體的協助,但是雌激素作用于血管內皮細胞與血管平滑肌,誘導血管的舒張。大量的研究數據表明：雌激素受體因為其多態性,所以既能對動脈粥樣硬化的產生和發展產生影響,還會導致冠狀動脈疾病。就目前,國內外的情況而言,雌激素受體的基因多態性對心血管系統的影響有很多的研究結果,其中不乏進展性的成果 [19]。但是,研究大多都只聚焦在其生物作用上,在雌激素受體的因子相互作用,保護作用以及它與冠心病的聯系上還未有過多的涉及,這些問題將成為我們今后在研究雌激素受體對心血管疾病上的重點。

3　環境對雌激素受體的影響

隨著社會經濟的發展,工業,農業的迅速發展,人們生活水平的提高。環境的污染越發的嚴重,主要表現在：工業廢水,廢渣；農業化學肥料的濫用；生活垃圾的亂排,亂放。在學術界,將環境的污染物稱為環境雌激素,它可以激活雌激素受體,減弱它的活性。常見的環境雌激素有TCDD,STP,戴奧辛以及3MC等等。上面提及的環境雌激素都可以通過AHR(環境激素都是其配體)得以激活雌激素介導的基因轉錄。目前對環境雌激素的認識還并不是特別充分,在這個領域還需更多的研究。但是有一點是絕對肯定的：環境的污染對雌激素受體的影響是不良的,為了身體健康,應該好好保護環境 [20- 21]。

4　結論

雌激素受體發揮生物學功能,得依靠靶基因的調控。雌激素受體介導的基因轉錄因子是對雌激素受體起調控作用的分子,為兩類(共抑制和共激活分子),共抑制主起下調作用,共激活起上調作用。在這個領域中,輔助因子與基因轉錄的遺傳學機制是研究的熱點課題。目前,世界公認的轉錄調控的機制與染色質的結構變化有關。雌激素參與了人體多組織(骨骼,乳腺,中樞神經組織以及生殖道)的生理活動。雖然雌激素確能在絕經后對婦女骨,心血管系統產生有利的影響。但是卻不能掩蓋它是導致人體患子宮內膜癌和乳腺癌的罪魁禍首。它還可以導致AD(老年癡呆的一種),系統性紅斑狼瘡,骨質疏松癥(bone rarefaction),心血管疾病,等等。環境污染對ERα是不利的,我們應該引起重視。