乳腺癌患者術后輔助治療的臨床效果及其影響因素分析

董 營，康麗花，關 萌，呂 錚，宋艷秋

（吉林大學第一醫院腫瘤中心，吉林 長春 130021）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在中國占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，且發病率逐年上升［1］，循證醫學證據已證明乳腺癌術后輔助治療在減少乳腺癌的局部復發及遠處轉移、延長患者生存期方面起著十分重要的作用［2］。而對乳腺癌發病的相關危險因素進行研究是降低乳腺癌發病率、提高早期診斷率的有效途徑。近年來已有數項研究［3－4］進行了乳腺癌預后影響因素的分析，但這些研究大部分是小規模、采用隊列對比的研究，其中參雜許多混雜因素。本研究應用COX風險比例模型進行單因素及多因素分析，有效地減少混雜因素的影響。本文作者分別對影響乳腺癌無病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期 （overall survival，OS）的單因素及多因素進行分析，探討影響乳腺癌預后的共同因素，旨在為乳腺癌術后輔助治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年1月—2010年12月在本院接受乳腺癌術后輔助治療的476例患者，入選標準：①所有病例均為初發女性；②經病理組織學確診為乳腺癌；③術后病理分期為Ⅰ～Ⅲ期；④臨床及病理資料完整。排除標準：并發其他惡性腫瘤者，術前進行放化療者，遠處轉移的患者，治療情況不詳者。最終納入本研究424例。本組患者年齡16～74歲，中位年齡為48歲，發病的高峰年齡為36～65歲。

1.2 病理資料 476例乳腺癌患者均經病理組織學確診，臨床病理特征見表1。

1.3 疾病分期情況 476例患者中Ⅰ期196例（41.2%）， Ⅱ 期 184 例 （38.7%）， Ⅲ 期 83 例（17.4%）， 分 期 不 詳 13 例 （2.7%）； 根 據St.Gallen共識進行危險度分級：低度60例（12.6%）， 中 度 310 例 （65.1%）， 高 度 91 例（19.1%）， 分 級 不 詳 15 例 （3.2%）； 根 據St.Gallen共識進行分子分型：Luminal A 型138例 （29%），Luminal B1型115例 （24.2%），Luminal B2型39例 （8.2%）；HER2過表達型48例 （10.0%），基底樣型81例 （17.0%），分型不詳55例 （11.6%）。

1.4 治療情況 所有患者均接受手術治療，術后472例存在輔助化療指征，其中436例 （92.4%）接受了規律的輔助化療，選用化療方案原則：淋巴結陰性的激素依賴性的中低?；颊呋熯x擇環磷酰胺＋表阿霉素＋5－氟脲嘧啶 （CAF）、表阿霉素＋環磷酰胺 （AC）或紫三醇＋環磷酰胺 （TC），HER－2陰性腋窩淋巴結陽性的中高?；颊?、三陰性、HER－2陽性但是無條件用赫塞汀治療者選擇TAC或AC→T，HER－2陽性有條件用赫塞汀治療者選用AC→TH或TCH，其中應用CAF 138例，AC12例，TC37例，AC→T5例，TAC 235例，其他9例。CAF和AC共150例（34.4%），蒽環類藥物聯合或序貫紫衫類藥物240例 （55.0%）；245例患者存在輔助放療指征，225例 （91.8%）接受了輔助放療。356例患者應接受內分泌治療，281例 （78.9%）接受了規律的內分泌治療。全組病例中有83例患者存在HER－2基因擴增，20例 （24.1%）患者行曲妥珠單抗分子靶向治療，大部分患者因經濟原因無法行靶向治療，因此未進一步分析。

1.5 病例隨訪 采用查閱病歷、門診就診和電話等多種隨訪方式，隨訪截止時間為2013年12月，424例患者得到隨訪。隨訪率為89.1%，平均隨訪時間為50.5個月，所有病例均接受至少1次以上的隨訪，生存時間以病理學診斷時間至死亡時間或隨訪終止時間，對失訪者按最后一次隨訪時間為終點。

1.6 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，應用COX比例風險模型對各臨床及病理指標進行單因素和多因素分析。

表1 476例乳腺癌患者的臨床病理特征Tab.1 Clinicon pathological characteristics of 476patients with breast cancer

2 結 果

2.1 近期療效 至隨訪截止，476例患者中獲得完整隨訪資料患者424例，其中40例 （6.5%）出現局部復發或遠處轉移，18例 （2.9%）患者死于乳腺癌，4例患者死于其他疾病。424例患者1、2和3年 總 生 存 率 分 別 為 99.5%、98.3% 和97.6%，總生存曲線見圖1；1、2、3年無病生存率為99.1%、97.4%和94.3%，DFS曲線見圖2。

圖1 424例乳腺癌患者的總生存曲線Fig.1 Overall survival curves of 424patients with breast cancer

圖2 424例乳腺癌患者的DFS曲線Fig.2 DFS curves of 424patients with breast cancer

2.2 影響DFS和OS的單因素分析 將資料完整的424例乳腺癌患者的臨床病理特點和術后輔助化療方案引入COX比例風險模型進行單因素分析，結果表明：年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、激素受體狀態、HER－2表達情況和分子分型是影響患者3年無病生存率的因素 （P＜0.05）；而家族史、絕經狀況、組織學分級、Ki－67表達和不同化療方案的患者間3年無病生存率的差異無統計學意義 （P＞0.05）；腫瘤大小、淋巴結轉移情況、脈管癌栓、激素受體狀態、HER－2表達情況和復發風險是影響患者3年總生存率的因素（P＜0.05）；而年齡、絕經狀況、家族史、組織學分級、Ki－67表達情況和輔助化療方案不同的患者間3年總生存率比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。見表2。

2.3 影響3年DFS和OS情況的多因素分析 為消除混雜因素及各因素之間交互作用的影響，本研究將單因素分析中對3年DFS和OS有顯著性意義的危險因素加入COX風險比例函數模型進行多因素分析，結果提示：激素受體狀態和HER－2表達情況不同患者3年DFS比較差異有統計學意義（P＜0.05）；淋巴結轉移數目、激素受體狀態和HER－2表達情況不同，患者3年OS差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其嚴重威脅患者的健康。目前國內外大量的臨床研究［4－5］表明：原發腫瘤的大小、腋窩淋巴結轉移數目、HER－2表達情況、ER和PR是乳腺癌患者預后的獨立影響因素。腫瘤越大，局部復發及遠處轉移率越高，而生存率則越低。淋巴結轉移與否和轉移的數目與患者局部復發及遠處轉移密切相關，生存率隨轉移數目的增多而逐漸下降。HER－2的過度表達預示著腫瘤惡性程度高、易發生淋巴結轉移、激素受體陽性水平低以及對化療和內分泌治療的敏感性差。ER和PR雙陽性的患者對內分泌治療敏感性高，預后良好，單陽性次之，雙陰性者最差。本研究亦得出相同結果。

除早期診斷外，規范性輔助治療是乳腺癌死亡率下降的主要原因之一。國外研究［7］表明：乳腺癌患者對指南中規范性治療的依從性越高，無復發生存率越高，總生存時間越長。本組資料中Ⅰ－Ⅱ期患者占79.9%，中度復發風險病例占65.1%，這類患者是治療選擇最多樣化的群體。分子分型Luminal A 型 占 32.8% （138／421），29.2%（124／421）為預后不良的HER－2過表達型及基底樣型，與多數研究［8－9］所報到的乳腺癌分子分型基本符合。在這樣一個群體中，經過輔助治療后，3年無病生存率為94.3%，3年總生存率為97.6%，與已發表文獻［10－12］比較，處于一個略高的水平。乳腺癌術后輔助化療可改善患者總體預后，Bonadonna等［13］率先通過30年的隨訪研究認為：輔助化療提高淋巴結陽性患者5年總生存率30%以上。本組資料顯示：不同的化療方案并非是影響早期乳腺癌患者復發的獨立預后因素。含蒽環類方案和蒽環類聯合紫衫類方案患者的3年DFS及OS均無明顯差異，考慮可能與化療方案的選擇有關，本組患者依從指南中規范化治療，對不良預后因素比重大的，選擇紫杉和蒽環聯合的方案，其他的選擇紫杉和蒽環其中之一的聯合方案，這也說明：恰當的輔助化療可以改變患者的不良預后。且各方案治療組患者例數不均勻，其中蒽環聯合紫衫類方案居多，占55.0% （240／436），本組資料樣本較少且隨訪時間短有關，應擴大樣本量繼續隨訪，也間接反應目前腫瘤醫師對乳腺癌患者術后輔助化療的作用認識的普遍提高。在資料統計中發現：大約21.1%的患者未完成規律的內分泌治療，大約8.2%的患者未按要求去進行輔助放療，HER－2過表達型的患者中只有24.1%接受了赫塞汀治療，如使所有HER－2過表達者均應用赫塞汀，是否能夠消除HER－2的影響，這需要進一步增加病例數進行研究。這些未接受規范輔助治療的因素均會影響DFS和OS，也要求在今后工作中進一步加強宣教并規范綜合治療措施。

乳腺癌發病年齡日益年輕化，目前普遍認為年齡小于35歲是乳腺癌不良預后的獨立危險因素［8，14－18］，在本組資料多因素分析中無意義，可能與這組患者病例數少有關，且本研究年齡分層中將35～59歲未進一步細分，可能會影響年齡在預后中作用的分析，需要加大病例數進一步研究。乳腺癌在圍絕經期高發，絕經情況與乳腺癌預后的關系備受關注。目前，普遍證實乳腺癌患者絕經情況與預后無明顯關聯［19－22］。本組資料也顯示了同樣的結論：絕經前后患者的3年總生產率分別為97.9%和97.2%，總生產率比較差異無統計學意義。

大量研究［23－24］表明：Ki－67的表達是乳腺癌的獨立預后指標，Ki－67高表達較正常表達的患者復發風險高，無病生存率及總生存率均較差。Ki－67是目前最常用的反映腫瘤細胞增殖狀況的標記物，與腫瘤的發生、浸潤、種植與轉移過程相關［25］，Ki－67越高提示惡性腫瘤增殖程度越高。本研究將Ki－67分為≤14%、＞14%且≤30%和＞30%3組，各組間無病生存率及總生存率均無明顯差異，考慮可能與樣本量較少及隨訪時間短有關。目前，Ki－67計數方法不一致、各個研究中臨界值尚不統一是研究者共同面對的問題，還有待于臨床工作中進一步探討和研究。

表3 COX多因素分析結果Tab.3 Results of COX multivariate analysis

綜上所述，乳腺癌是一種生存期相對較長，治療效果較好的惡性腫瘤；本組患者多數分期較早，生物學行為較好；治療上，大部分患者能夠耐受輔助治療，規律治療符合率高，患者依從性良好；本研究證實了與乳腺癌DFS的獨立預后有關的是激素受體狀態和HER－2表達情況；與乳腺癌OS的獨立預后有關的是淋巴結轉移數目、激素受體狀態和HER－2表達情況。同時乳腺癌是一種高度異質性腫瘤，不同患者的生物學行為、治療反應性及預后存在著很大的差異。根據患者的臨床及病理特點，合理規范的術后輔助對改善患者預后具有重要的意義，需要臨床上不斷深入研究，探索更為科學的預后判斷模式以指導實踐。同時本研究系回顧性分析，病例選擇非隨機性，且隨訪時間短，還需進一步擴大樣本量、延長隨訪時間。

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