心室重構藥物防治的新進展

馬守國，盧才義

心室重構藥物防治的新進展

馬守國1，盧才義2

目前認為心室重構是心力衰竭（心衰）發生發展的最主要機制，有效控制心室重構的發生發展，是減少心臟病患者心衰發生率和死亡率的重要環節。如何延緩和逆轉心室重構是心衰研究領域的熱點，也是防治心衰的難點。從藥物的應用、干細胞移植、輔助裝置、生物制劑到基因修飾等，都曾用于心室重構的防治，并取得了一定的成就?，F就近年來心室重構藥物防治方面的新進展作一綜述。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑

血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及醛固酮受體拮抗劑（MRA）是RAAS不同環節的阻滯劑，可有效控制血壓、減少心衰患者發病率及死亡率。β-腎上腺素受體阻滯劑，ACEI，ARB和MRA目前作為治療左心功能不全心衰患者的指南用藥［1，2］。研究表明，降壓藥物ACEI和ARB能夠減輕心肌肥厚及抗細胞外基質增生，還能減輕心肌梗死后心室重構。其作用機制為：減輕心臟的前、后負荷，抑制血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的產生和直接阻斷其受體，抑制心肌細胞肥大，減少細胞外基質的增生和間質纖維化，改善血管內皮細胞的結構和功能等，延緩和逆轉心室重構。目前常用的ARB為1型AngⅡ受體拮抗劑，2型受體在正常成人表達很低，但在心衰時明顯增加。在某些情況下，激活1型和2型受體作用相反，激活2型受體舒張血管和抑制心肌肥厚。新藥2型血管緊張素Ⅱ受體激動劑復合物21，在嚙齒類動物試驗中有減少心肌梗死面積的療效［3，4］。

阿利吉侖是新一代非肽類腎素抑制劑，通過抑制腎素分泌，減少Ang Ⅱ和醛固酮的分泌，起到降壓和治療心血管疾病的作用。近年來在ALOFT試驗和ASPITE試驗中觀察到阿利吉侖有改善梗死后心室重構和抗心衰的作用［5，6］。在ASTRONAUT試驗中，阿利吉侖在急性心衰患者中的療效與ACEI相近［7］。阿利吉侖與依那普利在心衰患者的療效對比試驗中，阿利吉侖抗心室重構的潛在價值值得期待［8］。醛固酮是腎上腺皮質分泌的鹽皮質激素，可阻斷NO合酶活性、促進心肌炎癥和纖維化以及凋亡等。低劑量的醛固酮受體拮抗劑有抗心衰、抑制心室重構和降低心衰患者死亡率的作用，依普利酮可顯著減少心衰患者死亡率和再住院率［9］。而安體舒通因代謝、內分泌副作用及其它不良反應，臨床應用受限，且TOPCAT研究顯示其對左心功能保留患者的心衰并無益處［10］。慢性心衰患者由于醛固酮合成酶活性的增加，可引起非鹽皮質激素受體介導的反應，如氧化應激等。而醛固酮受體拮抗劑對鹽皮質激素受體的阻斷，增加了血漿醛固酮合成酶活性，醛固酮水平升高。醛固酮合成酶抑制劑FAD286可通過抑制醛固酮合成最后一步所需催化酶，減少醛固酮的合成，從而可減輕大鼠心衰的左心室重構［11］。

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）LCZ696由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑sacubitril兩部分組成，其Ⅲ期臨床試驗（PARADIGM-HF試驗）顯示，LCZ696與經典ACEI藥物依那普利對比，慢性心衰患者住院率、心源性死亡率降低了21%。研究納入了8442例心功能分級Ⅱ～Ⅳ級且左室射血分數低于40%的心衰患者，LCZ686和依那普利干預后，隨訪27個月，兩組心源性死亡或因心衰住院發生率均降低，提示LCZ686療效與安全性較好［12］。

2 β-腎上腺素受體阻滯劑（β-ARB）

β-腎上腺素受體阻滯劑除了應用于降壓抗心律失常外，已廣泛應用于心衰的治療，實驗和臨床研究都證實β-ARB可減少心肌的負性重構和增加心衰患者的生存率［13］，其機制為阻斷交感神經系統、RAAS系統，改善心臟功能，減慢心率，減少心肌氧耗，改善心肌氧供需平衡，延緩和逆轉心室重構。G蛋白偶聯受體激酶（GRKs）是與G蛋白偶聯受體（GPCRs）快速失活相關的激酶，心肌內的GRKs主要為GRK2、GRK3、GRK4、GRK5等，又稱為β腎上腺受體激酶（β-ARK）。持續刺激心肌β-腎上腺素受體，會導致GRK2、GRK5磷酸化β-腎上腺素受體，造成其失活，最終導致心輸出量減少。心衰時GRK2和GRK5表達和活性均增高，加重心衰。因此，GRK2、GRK5的靶向抑制可能是挽救心衰的潛在治療途徑［14-16］。

3 3羥基-3甲基-戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）抑制劑（他汀類藥物）

調脂藥物在缺血性心臟疾病患者中廣泛應用，降低血脂，還可抑制和逆轉心室重構。近年來的研究發現，他汀類藥物能夠抗心肌纖維化，抗氧化，抑制炎癥細胞因子，降低交感神經活性及改善血管內皮功能等，從而改善心功能，抑制和逆轉心室重構。但有些臨床試驗結果顯示，他汀類藥物對抗心衰無明顯作用［17，18］。

4 正性肌力藥物

正性肌力藥物用于失代償性心衰和終末期心衰患者，改善臨床癥狀。常用的正性肌力藥物有洋地黃類和非洋地黃類。雖然長期應用地高辛對死亡率無明顯影響，但長期應用正性肌力藥物能夠增加患者死亡風險。左西孟旦為新型正性肌力藥物，是鈣增敏劑的一種，通過與心肌細肌絲上的肌鈣蛋白C氨基末端結合，增加肌鈣蛋白C和Ca2+復合物的構象穩定性。增加心肌收縮力，而對心肌的舒張功能影響較小。Istaroxime通過抑制鈉鉀ATP酶和激活肌漿網Ca2+ATP酶，提高心肌收縮力和加速心肌舒張，具有增加心肌收縮和舒張功能的雙向調節作用。大量的動物實驗及前期臨床試驗已經證實，Istaroxime治療心衰安全有效，且不影響收縮壓和心率，不增加心肌氧耗，未誘發致命性心律失常［19，20］。Istaroxime抗心衰的應用前景非常廣闊。心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil（CK-1827452）可以延長左心室收縮持續時間，增加每搏輸出量，而不影響Ca2+通道的穩定性和增加心肌氧耗。有研究表明［21］，CK-1827452在缺血性心肌病、心絞痛患者治療中較安全。

5 血管內皮素-1（ET-1）受體拮抗劑

內皮素是由血管內皮、心肌、平滑肌細胞等合成分泌的21個氨基酸的多肽，有三個異構體，其中ET-1具有強烈而持久的收縮血管作用，同時促進細胞有絲分裂和增殖，是引起肺動脈高壓、心衰等多種疾病的炎癥因子。目前已經上市的內皮素受體拮抗劑有波生坦、恩拉生坦、替唑生坦、西他生坦、阿曲生坦及安倍生坦等。替唑生坦與安慰劑比較，能明顯改善急性心衰患者的血液動力學［22，23］。其在改善心室重構及抗心衰治療中的作用尚需進一步研究。

6 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）

GLP-1是由小腸合成并分泌的腸降血糖素，有促進胰島素分泌等作用，用于2型糖尿病的治療。胰島素抵抗和脂毒性是擴張型心肌病和代謝性心肌病的特點，也即是心衰患者有明顯的代謝異常［24，25］。GLP-1通過P38-絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激擴張型心肌病患者的心肌對葡萄糖的攝取，以增加心衰大鼠左室的收縮功能和延長生存時間［26］。

7 新的血管擴張藥

磷酸二酯酶V（PDE5）選擇性抑制劑西地那非，通過釋放生物活性物質NO舒張血管平滑肌。有研究表明［27］，西地那非改善左室功能保留心衰患者血液動力學，提高左室舒張功能和右室收縮功能。RELAX試驗中，射血分數保留的心衰患者，24周西地那非治療后，運動耐力和臨床特征均未有顯著改善［28］。血管內皮細胞合成的一氧化氮（NO），有抑制心肌肥厚，抗細胞凋亡，抗纖維化作用，從而改善心室重構［29］。增加內皮細胞NO合成酶活性藥物AVE9488，有改善心室重構的作用，包括抑制心肌肥厚，抑制纖維化和心室擴張，增加心肌收縮力，而并未增加心肌重量［30］。

總之，近年來對心室重構的病理生理機制的認識逐漸深入，促進了抗心室重構藥物的研發。尤其是ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑及β-受體阻滯劑已經成為改善心室重構的標準藥物。隨著對心室負性重構機制的進一步了解，可以逆轉和改善心室重構的藥物逐漸或已經開始臨床應用。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、新型的鈣增敏劑、內皮素受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1、NO合成酶激活劑等，是潛在的可以有效改善心室重構的新藥。

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本文編輯：姚雪莉

馬守國，E-mail:shouguoma@126.com

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