卵巢癌早期檢測的研究進展

張愛民，常艷敏 審核，郝艷萍

(天津市南開醫院，天津300100)

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*通訊作者

卵巢癌早期檢測的研究進展

張愛民，常艷敏 審核，郝艷萍*

(天津市南開醫院，天津300100)

卵巢癌是一種異質性和進展快速的疾病，患病率較低，預后差。由于卵巢癌早期缺少癥狀，即使有癥狀也不特異，篩查的作用又有限，因此早期診斷比較困難，就診時60%-70%已為晚期，被診斷為晚期疾病和5年生存率小于45%[1]，而晚期病例又療效不佳。因此，雖然卵巢癌的發病率低于宮頸癌和子宮內膜癌居婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內膜癌之和，高居婦科癌癥首位[2]，是嚴重威脅婦女健康的最大疾患。

目前，兩個大型的臨床試驗正在評估CA-125和經陰道超聲檢測在卵巢癌診斷中的應用。ukctocs試驗涉及了202638個低風險的絕經后婦女，篩選方法不同于PLCO實驗(使用CA-125計算卵巢癌風險)[3]。在2009最初的結果產生了一個令人鼓舞的敏感性和特異性[3]。本文對檢測卵巢癌可用的手段作一綜述。

1 骨盆檢測

目前，盆腔檢查，經陰道超聲檢查和血清CA-125水平是卵巢癌檢測的標準方法。有證據表明，完全基于盆腔檢查盆腔腫塊對于卵巢癌的敏感性和特異性分別約為40%和90%，而這個值低于有效的篩選測試所需的標準。

2 影像診斷

經陰道超聲檢測可以作為初步評價附件的診斷方式。然而，經陰道超聲對卵巢癌診斷的敏感性和特異性是有限的。在美國對卵巢癌早期檢測篩選研究中，對卵巢癌的高風險的4526名婦女進行經陰道超聲檢查篩選時發現，當對有卵巢癌，腹膜原發癌和輸卵管癌的癥狀女性進行檢測的Ⅲ期時，這一檢測手段的價值是有限的[4]。最近，肯塔基大學的一項前瞻性研究(肯塔基州，美國)評估了37293例50歲及以上的婦女和25歲以上的有卵巢癌家族史每年接受一次超聲檢查的無癥狀的婦女。共檢出47例侵襲性卵巢癌和15例低分化的上皮性卵巢腫瘤。浸潤性上皮癌階段分布是：Ⅰ期47%，Ⅱ期23%，Ⅲ期30%，Ⅳ期0%。所有接受篩查的侵襲性EOC 5年生存率為74.8%，而未接受篩查的為53.7%[5]。為了提高超聲檢查的效果，將灰度形態學評價與診斷系統的技術結合來評價卵巢腫瘤血管的病變特征遠比多普勒動脈阻力測量更效果顯著[6]。有證據表明，三維能量多普勒超聲造影劑的使用優于平掃超聲(95% vs 86.7%)[7]。弗萊舍等人已經表明，使用反向脈沖諧波成像與超聲造影有助于區分良、惡性卵巢腫瘤組織[8]。

3 CA125

到目前為止，CA-125糖蛋白抗原是對上皮性卵巢腫瘤(占85%-90%的卵巢癌)診斷中最常用腫瘤標記物。CA-125最初用于監控而不是篩查已診斷為卵巢癌患者。CA125在卵巢癌早期女性患者升高占47%，而在晚期卵巢癌約80%-90%[9]會升高。由于CA-125水平在絕經前婦女的許多良性疾病中會出現升高，因此它作為絕經后婦女的腫瘤標志物會更有價值。在對絕經后婦女卵巢癌的檢測，通常使用35 U/mL作為臨界值。由美國國家癌癥研究所進行的對3692名婦女的臨床和人口統計學數據分析發現，為了實現對高風險婦女在卵巢癌篩查試驗的假陽性率為2%，對初始CA-125的臨界值點應個性化為：絕經前50 U/mL，絕經前口服避孕藥40 U/mL，絕經后35 U/mL[10]。臨床上，CA-125已被用于已診斷為卵巢癌婦女的預后判斷，監控和護理優化。然而，由于CA-125一直是最古老和有效的生物標志物，因此在早期發現卵巢癌生物標志物的檢測組中始終包括CA-125[11]。結合CA-125，納入其他的生物標志物與是否結合成像技術評價均可達到所需的靈敏度及特異性。

4 其它血清標志物

4.1 HE4

人附睪蛋白4(HE4)是一種新的腫瘤標志物[12]。正常生理情況下，HE4可用于卵巢癌的早期診斷、鑒別、治療監測及預后評估。在93%卵巢漿液性腫瘤和100%子宮內膜癌中會出現HE4升高的現象。同樣重要的是，HE4可以從卵巢惡性腫瘤中區分子宮內膜異位，它的敏感性為71%，遠高于CA-125的64%的敏感性。而且HE4還是對于子宮內膜腺癌的潛在標志物[13]。HE4還獲得美國FDA批準用于疾病復發或進展的監測而不僅僅是篩選。臨床醫生還可通過HE4聯合CA125計算ROMA指數(惡性風險計算方法)，對女性盆腔腫塊的上皮性卵巢癌進行風險分級。

4.2 間皮素

間皮素是一種糖基化磷脂酰肌醇連接到細胞表面分子由間皮細胞所表達。obulhasim等人對44例卵巢腫瘤標本的研究發現間皮素在卵巢漿液性囊腺癌及卵巢漿液性交界性腫瘤的表達為100%。卵巢腫瘤中間皮素陽性CpG位點的甲基化為6%-56%，間皮素陰性的為13%-79%。作者明確卵巢癌中間皮素基因啟動子區CpG位點不同層次的甲基化/去甲基化[14]。間皮素和CA125聯合檢測卵巢癌比單個標記物靈敏度更高。在早期卵巢癌患者間皮素在尿中42%升高，血清中12%升高[15]。

4.3 甲狀腺運載蛋白

甲狀腺素運載蛋白(TTR)是一種反應營養狀況的前白蛋白指標，急性期反應物參與了腫瘤的發展[16]。TTR是血清甲狀腺素的主要載體，通過視黃醇結合蛋白參于視黃醇轉運。與健康對照者、結腸癌、乳腺癌和前列腺癌組相比，在晚期卵巢癌患者血清中全長TTR水平下調。截短形式的TTR缺乏了N-末端的十個氨基酸。除了蛋白水平的突變，TTR還存在不同的異構體[17]。聯合CA-125、ApoA1和轉鐵蛋檢測358份血清，對于早期卵巢癌的敏感性和特異性分別為96%和98%[18]。

4.4 ApoA1

ApoA1是一種高密度脂蛋白成分。外源性ApoA1防止小鼠體內的腫瘤的發展，ApoA1濃度下降與卵巢癌相關，卵巢癌患者的血清ApoA1水平下降具體反應機制尚不清楚，學者提出可能是與自由基介導的細胞生物膜形成相關的脂質過氧化損傷相關[19]。ApoA1可用于早期卵巢癌檢測的生物標志物，也可用于卵巢癌治療的一個有前途的治療劑[20]。當ApoA1聯合CA-125和TTR，檢測的靈敏度和特異性均升高，對于Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌的敏感性為93.9%，特異性為95%[21]。

4.5 VCAM

VCAM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，廣泛存在于活化內皮細胞，平緩肌細胞、骨髓基質細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞集成纖維細胞等表面。這一因子在1989年被首次鑒定，分子量為100 KD。其生物學作用包括參與調節炎癥反應，細胞和組織的分化、發育、免疫應答以及參與淋巴細胞歸巢等，再循環及腫瘤的擴散，轉移等。與健康對照組相比，VCAM-1蛋白優先表達在卵巢癌患者間皮細胞。使用共培養試驗系統觀察到卵巢癌細胞侵襲到間皮。當VCAM-1聯合CA-125和其他的生物標志物聯合檢測，對于早期卵巢癌的靈敏度為86%，晚期為93%靈敏度，98%特異度[22]。

4.6 IL-6和IL-8

IL-6是一種促進炎癥的急性時相反應物。在原發性卵巢癌的114例患者50%發現了高水平的IL-6。IL-6的敏感性低于CA-125[23]。IL-6也與較差的臨床預后相關[24]。結合C-反應蛋白、CA-125、血清淀粉樣蛋白A(SAA)，IL-6和IL-8聯合檢測，對于卵巢癌敏感性為94.1%，特異性為93.1%[25]。IL-8是一種招募白細胞的急性時相反應物。循環血中的抗IL-8 IgG抗體對于早期卵巢癌(Ⅰ期和Ⅱ期)的特異性為98%，靈敏度為65.5%[24]。

4.7 B7-H4

B7-H4是近年來發現的T細胞共刺激分子B7家族的新成員,它可通過抑制T細胞的增殖、細胞因子的合成和細胞周期的進展而發揮下調T細胞免疫功能的作用。研究表明,B7-H4在卵巢癌中呈過表達狀態,而在正常組織和良性卵巢腫瘤中極少表達或不表達。B7-H4在卵巢癌早期診斷方面具有較高的特異性和敏感性。因此認為,B7-H4有望成為卵巢癌新的腫瘤標記物[26]。西蒙等人用酶聯免疫吸附分析2500例血清、腹水和組織裂解液標本，發現與正常組織相比卵巢癌組織表達高水平的B7-H4蛋白。B7-H4在所有的血清中低水平表達，但與健康對照組或女性婦科良性疾病相比卵巢癌患者表現出高水平的B7-H4。聯合CA-125與B7-H4檢測早期卵巢癌患者，在97%特異性時敏感度從52%增加為65%[27]。

4.8 血清淀粉樣蛋白A(SAA)

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)是一種急性時相反應蛋白，屬于載脂蛋白家族中的異質類蛋白質，相對分子量約12 000。與 C 反應蛋白(CRP)類似，血清淀粉樣蛋白A的含量濃度是反映感染性疾病早期炎癥的敏感指標，有助于診斷炎癥、評估其活性、監控其活動及治療。實時定量PCR分析在卵巢癌的SAA1 SAA4基因的過度表達[28]。與健康對照組相比，早期病例的免疫蛋白質組學數據顯示，血漿SAA水平大幅提高。與CA-125聯合檢測篩查卵巢癌可達95.2%的準確率[29]。

4.9 轉鐵蛋白

轉鐵蛋白(79 kDa的)是血漿中主要的含鐵蛋白質，負責運載由消化管吸收的鐵和由紅細胞降解釋放的鐵。以TRF-Fe3+的復合物形式進入骨髓中，供成熟紅細胞的生成。已有研究表明轉鐵蛋白在卵巢癌患者的血清中下降[30]。聯合檢測CA-125、轉鐵蛋白結合、TTR和ApoA1對于早期卵巢癌的敏感度可達89%，特異性達92%[31]。

4.10 骨橋蛋白

骨橋蛋白(OPN)是一種由血管內皮細胞和成骨細胞合成的與骨重塑以及免疫功能相關的粘合劑糖蛋白。OPN具有抑制細胞凋亡的能力?；返热死?07例血漿樣品用cDNA陣列研究，發現在侵襲性卵巢癌和卵巢交界性腫瘤有顯著高水平的OPN的表達[32]。OPN參與腫瘤轉移和腫瘤進展，是一種監測復發的有用標志物。OPN作為唯一的生物標志物的敏感性為81.3%，結合CA-125聯合檢測的敏感性為93.8%，但特異性較低為33.7%[33]。

4.11 血管內皮生長因子

VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生。與良性腫瘤患者相比血管內皮生長因子水平在肝癌患者的血清和囊液顯著升高。腹水中高VEGF水平液似乎與較短的無病生存率和總生存率顯著相關。當與CA-125聯合檢測時敏感性為77%，特異性為87%[34]。VEGF的抑制作用已被證明能夠抑制腫瘤的生長和腹水，和抑制腫瘤的侵襲和轉移[35]。

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