心境障礙和甲狀腺功能異常相關的研究進展

·社會·行為·心理·

心境障礙和甲狀腺功能異常相關的研究進展

心境障礙是常見的精神障礙疾患，主要表現為心境和情感的改變，通常表現為持久的情感高漲或低落，其高致殘率對社會造成了極為嚴重的危害。甲狀腺激素異常見于心境障礙患者，并且甲狀腺功能異常加大了人群心境障礙的患病率。心境障礙患者甲狀腺功能障礙主要表現為甲狀腺激素水平的異常，甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)轉化異常，下丘腦-垂體-甲狀腺(HTP)軸功能的亢進或抑制。甲狀腺激素對于心境障礙患神經遞質有所影響，異常的甲狀腺激素水平對基因的調節和生化改變相關聯。甲狀腺抗體同樣是心境障礙發病的關聯因素。本文總結了心境障礙和甲狀腺功能異常相關的研究進展，為進一步研究心境障礙和甲狀腺功能異常提供一定的依據。

心境障礙；甲狀腺功能；甲狀腺激素

黃立芳，尹超群.心境障礙和甲狀腺功能異常相關的研究進展[J].中國全科醫學，2016，19(10)：1225-1228.[www.chinagp.net]

Huang LF,Yin CQ.Research progress of mood disorder and relevant thyroid gland dysfunction[J].Chinese General Practice，2016，19(10)：1225-1228.

心境障礙包括抑郁發作、躁狂發作、雙相障礙、復發性抑郁發作、持續性心境障礙及其他類型心境障礙。抑郁發作以情緒低落、思維遲緩、意志活動減退為主要表現，常伴有勞累感增加和活動減少，約有25%的患者有自殺想法或自殺行為，對患者的社會功能造成嚴重的影響[1]。躁狂發作主要表現為身體和精神活動量增加，心境高漲等方面。而雙相障礙則表現為抑郁和躁狂交替發作[2]。甲狀腺功能異?；颊哂懈叩男木痴系K患病率，心境障礙患者也常檢測出甲狀腺激素水平的異常[3]?，F將近10年甲狀腺激素水平與心境障礙的相關研究進展綜述如下。

1 流行病學

甲狀腺功能障礙可表現為多種精神癥狀，并且甲狀腺功能異常的患者患有心境障礙的風險高于健康人群[4]。甲狀腺功能減退(甲減)及亞臨床甲減是常見的心境障礙的風險因素，1990年國外學者Bauer等[5]研究的30名雙相障礙患者中，60%被檢測出存在甲狀腺疾患，證實甲減是雙相障礙發展的危險性因素。Cobo等[6]隨訪觀察了239名雙相障礙Ⅰ型患者與他們的131名一級親屬，通過和108名健康人比較，結果顯示雙相障礙Ⅰ型組中約22%的患者有亞臨床甲減，其所占比例大于健康人群組。

甲狀腺功能亢進(甲亢)的患者常表現出焦慮、煩躁、興奮等特征，大約60%的甲亢患者伴有焦慮障礙，31%～69%的患者有抑郁情緒，并且約10%躁狂發作患者有甲亢癥狀[7]。Hu等[8]比較有甲亢的雙相障礙患者和沒有甲亢的雙相障礙患者各21 574例，比較結果顯示甲亢是雙相障礙的風險因素。Azorin等[9]研究了1 090名雙相障礙Ⅰ型患者，其中9%是環性心境障礙患者，在眾多社會心理因素中可能只有甲狀腺激素水平與其有關。

2 甲狀腺激素水平變化與心境障礙的關系

甲狀腺是人體最大內分泌器官，其功能受下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸的調節。下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH),通過下丘腦-垂體門脈系統運送到腺垂體，促進腺垂體促甲狀腺激素(TSH)的釋放，從而引起甲狀腺激素釋放。當血清中三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)以及血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)升高時，反饋性引發TSH分泌減少，從而調節人體內甲狀腺功能水平。甲狀腺激素對人體的生長發育、基礎代謝及對維持一些器官和神經系統的活性都有很大影響，T4和T3經蛋白水解后釋放入血，與甲狀腺素結合球蛋白(TBG)及其他甲狀腺激素結合蛋白結合，只有約0.03%的血清T4和0.3%的血清T3呈游離狀態并對周圍組織起直接作用，結合型與游離型的總和為總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)。當甲狀腺功能異常時，可導致各種臨床表現。甲減可引起嗜睡、反射降低和運動協調性差。亞臨床甲減癥往往與記憶障礙有關。甲減也關聯到雙相障礙、抑郁癥或認知功能喪失。甲亢會導致焦慮、煩躁、反射亢進。甲減或甲亢都可導致情緒障礙、癡呆、精神錯亂和人格改變[10]。

2.1 甲狀腺激素與抑郁發作的關系 目前對甲狀腺激素與抑郁發作的關系研究還沒有明確的結論，但T3和T4水平異常、轉化異常?？稍谝钟舭l作的患者中檢測到。抑郁癥患者甲狀腺激素水平異常與甲狀腺疾病有明顯的差異，張敏等[11]的研究表明未經治療的抑郁癥患者T3、T4水平低于正常而TSH水平正常，其中T3降低明顯，提示抑郁癥患者有低T3、T4綜合征，T3、T4水平可作為重癥抑郁癥生物學標志。洪春霞等[12]研究顯示伴發有強迫癥狀的抑郁癥患者可能出現T4向T3轉化過程受到抑制，從而血清中T4濃度升高。部分患者可能表現為FT3、FT4的異常。Berent等[13]研究結果提示抑郁癥患者低FT3水平和高FT4水平，在男性患者中FT3降低表現更為明顯，在男性患者中低FT3、高FT4可能是預測抑郁癥的指標。劉福坤等[14]的研究也表明首發抑郁癥患者治療前血清T3、FT3及TSH水平下降而FT4水平升高。Lambrinoudaki等[15]研究發現低于參考值的FT3和FT4可能增加產后一周婦女抑郁癥發病風險。

TSH水平改變常被認為是可以預測抑郁癥的風險指標，但關于TSH水平如何改變卻還存在爭論。Wysokiński等[16]研究顯示低于正常的TSH水平加大了臨床抑郁癥的患病率，建議需要定期檢測所有情感障礙患者的TSH水平。與之相反，Kim等[17]的研究則表明具有較高TSH水平的女性患者抑郁癥患病的風險更高。原因可能在于高水平的TSH患者患亞臨床甲減的可能性增加，從而引起一系列的內分泌改變，并表現相應癥狀[18]。

2.2 甲狀腺激素水平變化與雙相障礙的關系 雙相障礙患者有躁狂或輕躁狂發作，并與抑郁發作交替出現。到目前為止，甲狀腺功能與雙相障礙及躁狂發作的關系一直在不斷的研究中，因為樣本量及患者年齡、性別、種族等多種因素影響，兩者間關系尚不能定論。部分研究認為雙相障礙患者有更為嚴重的甲狀腺功能減退[19-20]，試驗中雙相障礙組患者表現出低于健康人群的FT3、FT4水平，與單相抑郁患者相比，雙相障礙患者表現出更低的FT3水平，提示甲狀腺激素水平降低可能是雙相障礙的一個生物學指標。除此之外，雙相抑郁和雙相躁狂的患者可能存在T4向T3的轉化異常，李強等[21]的研究顯示，雙相障礙患者血清T3高于對照組，T4、TSH與對照組差異不大，但雙相躁狂組經治療后T4水平有明顯降低。甲狀腺激素與雙相障礙的關系從側面反映于治療上。甲狀腺激素治療對雙相障礙患者的情緒穩定可能有幫助，50%以上的難治性雙相障礙患者對左甲狀腺激素治療有回應[22]。這種治療獨立于雙相障礙治療，旨在恢復甲狀腺功能。

2.3 甲狀腺激素水平變化與躁狂發作的關系 目前研究對于甲狀腺激素水平和躁狂發作的關系并沒有統一認識，部分研究認為躁狂發作可能與患者基礎甲狀腺激素水平較低有關。付慧鵬等[23]研究了90名首次躁狂發作患者甲狀腺激素水平治療前后的變化，治療前患者FT4水平較高，而TT3、TSH水平較低，經過治療后，患者躁狂癥狀好轉的同時血清TT4、TT3、FT3、FT4水平下降，TSH水平回升，提示TT3、FT3可能是甲狀腺激素變化的一個敏感指標。Lee等[24]的研究則表明甲狀腺正常的高甲狀腺素血癥和急性躁狂的發作相關，主要表現在一過性的高TSH和高于正常水平的FT3和FT4。葉碧瑜等[25]研究發現，高于正常的血清TT3水平可能表現出更強的攻擊性。

3 甲狀腺功能障礙與心境障礙相關的生物學、免疫學改變

3.1 腦內神經遞質代謝改變 在人類整個生命過程中，甲狀腺激素對大腦發育成熟無疑起著至關重要的作用。在情感性精神障礙中，甲狀腺激素對神經遞質的影響一直是研究人員關注的焦點。有動物實驗研究認為腦中甲狀腺激素的異常對血清神經遞質產生影響，經誘導的甲減大鼠腦中5-羥色胺(5-HT)水平增加，因而中縫區5-HT受體活性增加、大腦皮質區5-HT活性下降。此研究提示改變5-HT水平可能對患者的抑郁狀態起到控制[26]。另外，甲狀腺功能異常影響谷氨酸分泌，甲減患者出現后扣帶回皮質谷氨酸水平升高，甲亢患者則表現為后扣帶回皮質谷氨酸水平降低，谷氨酸的信號強度顯示在甲狀腺功能障礙患者的后扣帶皮質的區域顯著差異，這個變化表示患者的甲狀腺激素紊亂對谷氨酸的腦功能障礙有潛在作用[27]。Yu等[28]的研究表明甲亢和甲減通過影響海馬區腦內源神經因子來實現對抑郁、焦慮癥狀的雙向作用。

3.2 甲狀腺激素對大腦基因表達的調節 在成人腦中，甲狀腺激素對大腦基因的表達有調節作用。大劑量T3給藥導致成年大鼠紋狀體149個基因上調和88個基因下調。生理劑量T3給藥可致甲減動物18個基因上調，而下調的只有1個基因。因此，急性大劑量甲狀腺激素引起基因表達變化明顯，較低劑量則導致基因表達變化不及高劑量。一些調節基因都與晝夜節律和覺醒相關，DBP或D點結合蛋白作為雙相障礙中的候選基因，可能直接由TRα1調節[10]。Jia等[29]對抑郁患者大腦生物化學變化的研究中發現，抑郁癥患者的左前額葉(WMP)N-乙酰的(NAA)/肌酐(Cr)比值降低，右前額葉的NAA/Cr和含膽堿化合物(CHO)/Cr的比值降低。比較患者血清甲狀腺激素水平，T3、TSH水平下降明顯，提示WMP的神經功能障礙與TSH水平相關。

3.3 HPT軸 HPT軸與抑郁癥的關系多見于報道，但兩者間關系尚存在很多不同見解。Kirkegaard等[30]研究發現抑郁癥患者每日T4合成量增加，T3合成量正常，而TSH合成量并沒有降低，這在一定程度上說明了患者可能存在中樞介導的HPT軸亢進。除此之外，TRH、TSH分泌與抑郁癥也有關系。有研究表明，抑郁癥患者中有近1/3的患者TSH對TRH反應不敏感，小部分患者則表現為反應過度[31]。分析原因可能是患者下丘腦TRH分泌過多，導致垂體對TRH受體敏感性減低，從而使TSH對TRH反應不敏感。胡峻梅等[32]在分析抑郁癥患者的血清甲狀腺激素時發現，抑郁癥患者腦內血清素水平可能下降，無力抑制TRH分泌，從而刺激了TSH分泌。Duval等[33]研究則表示HTP軸和患者的抑郁癥狀及抑郁治療都有關系。

相較于抑郁癥與HPT軸的關系，雙相障礙與HPT軸關系的報道相對較少。躁狂患者收治住院初期可以表現為短暫的T4增高，但很可能是應激性表現，并不能說明HPT軸與雙相障礙的關系。但是TSH對TRH反應遲鈍不但與抑郁發作相關，也同樣表現在躁狂發作、環性心境和雙相障礙的患者。另外有大約20%的躁狂患者TSH高于正常，通常表現為TSH對TRH的反應過度。

3.4 自身免疫抗體 甲狀腺過氧化物酶體(TPOab)對自身免疫性甲狀腺疾病的診斷有重要意義。Carta等[34]的研究顯示部分抑郁癥患者可能并沒有甲狀腺激素水平上的改變，但部分患者卻被發現為TPOab陽性。Groer等[35]在正常TSH水平下發現TPOab水平似乎對圍生期婦女的抑郁水平產生影響，一些高水平TPOab的產婦被證實更容易產生抑郁情緒。van等[36]的研究顯示FT4和TSH與抑郁癥無明顯關聯，但是TPOab可能是被遺忘的抑郁癥關聯因素。

4 小結

心境障礙是臨床常見的精神疾患，隨著社會的發展，心境障礙的患病率呈逐年遞增的趨勢，了解心境障礙的發病機制成為了重要課題。心境障礙患者合并甲狀腺功能障礙的患者多見于臨床，甲狀腺功能異常增加了患者患抑郁癥的風險。T3、T4間轉化異常，TSH、FT3、FT4過高或過低都可能和抑郁發作相關。TT4、TT3、FT3、FT4的異常波動則可能和躁狂發作相關。臨床心境障礙患者甲狀腺功能的篩查應該得到重視，排除心境障礙患者的甲狀腺疾患應該成為首要任務。

作者貢獻：黃立芳、尹超群進行文獻檢索、撰寫論文并對文章負責。

本文無利益沖突。

[1]江開達.精神病學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2013：108-110.

[2]孔繁鐘，孔繁錦.DSM-IV quick referece to the diagnostic criteria[M].臺北：合記圖書出版社，2003:100-109.

[3]Ritchie M,Yeap BB.Thyroid hormone:influences on mood and cognition in adults[J].Maturitas,2015,81(2):266-275.

[4]Gannon JM,Forrest PE,Roy Chengappa KN.Subtle changes in thyroid indices during a placebo-controlled study of an extract of withania somnifera in persons with bipolar disorder[J].J Ayurveda Integr Med,2014,5(4):241-245.

[5]Bauer MS,Whybrow PC,Winokur A.Rapid cycling bipolar affective disorder.I.association with grade I hypothyroidism[J].Arch Gen Psychiatry,1990,47(5):427-432.

[6]Cobo J,Giménez-Palop O,Patró E,et al.Lack of confirmation of thyroid endophenotype in bipolar disorder type I and their first-degree relatives[J].Psychoneuroendocrinology,2015,51:351-364.

[7]Bauer M,Goetz T,Glenn T,et al.The thyroid-brain interaction in thyroid disorders and mood disorders [J].J Neuroendocrinology,2008,20(10):1101-1114.

[8]Hu LY,Shen CC,Hu YW,et al.Hyperthyroidism and risk for bipolar disorders:a nationwide population-based study[J].PLoS One,2013,8(8):e73057.

[9]Azorin JM,Kaladjian A,Adida M.et al.Factors associated with rapid cycling in bipolar I manic patients:findings from a French national study[J].CNS Spectr,2008,13(9):780-787.

[10]Bernal J.Thyroid hormones receptors in brain development and function[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab,2007,3(3):249-259.

[11]Zhang M,Tan LJ,Gu W.et al.The abnormality and influencing factors of serum thyroid hormone in patients with depression[J].Journal of Psychiatry,2014,27(1):27-29.(in Chinese)

張敏，譚利軍，谷偉，等.抑郁癥患者血清甲狀腺激素相關因素分析[J].精神醫學雜志，2014，27(1):27-29.

[12]Hong CX,Wang XL,Han ZL,et al.Features of thyroid function and humoral immunity status in patients with depressive disorder accompanied by obsessive-compulsive symptoms[J].China Practical Medical,2010,5(31):38-39.(in Chinese)

洪春霞，王相蘭，韓自立，等.伴強迫癥狀的抑郁癥患者的甲狀腺功能和體液免疫特征[J].中國實用醫藥，2010，5(31):38-39.

[13]Berent D,Zboralski K,Orzechowska A,et al.Thyroid hormones association with depression severity and clinical outcome in patients with major depressive disorder[J].Mol Biol Rep,2014,41(4):2419-2425.

[14]劉福坤，李立華，范長河.首發抑郁癥患者抗抑郁治療前后甲狀腺功能水平的變化[J].廣東醫學，2014，34(3):371-374.

[15]Lambrinoudaki I,Rizos D,Armeni E,et al.Thyroid function and postpartum mood disturbances in Greek women[J].J Affect Disord,2010,121(3):278-282.

[16]Wysokiński A,Koszewska I.Level of thyroid-stimulating hormone(TSH)in patients with acute schizophrenia,unipolar depression or bipolar disorder[J].Neurochem Res,2014,39(7):1245-1253.

[17]Kim EY,Kim SH,Rhee SJ,et al.Relationship between thyroid-stimulating hormone levels and risk of depression among the general population with normal free T4levels[J].Psychoneuroendocrinology,2015,58:114-119.

[18] Huang J,Yuan CM,Li CB.et al.Association between thyroid function and major depression[J].Shanghai Archives of Psychiatry,2010,22(4):220-223.(in Chinese)

黃佳，苑成梅，李春波，等.甲狀腺功能水平與抑郁癥的相關性探索[J].上海精神醫學，2010，22(4):220-223.

[19]張曉鳳.雙相抑郁癥患者血清游離甲狀腺激素水平分析[J].江西醫學檢驗,2007,25(1):31-32.

[20]李鶴展，賈福軍，李恒芬，等.單、雙相抑郁癥患者甲狀腺激素水平的觀察[J].中華精神科雜志，2003，36(1):24.

[21]Li Q,Kang WH,Wang W,et al.Thyroid hormones abnormalities in patients with bipolar disorders before and after treatment[J].Shanghai Archives of Psychiatry,2005,17(3):148-150.(in Chinese)

李強，亢萬虎，王崴，等.雙相障礙患者治療前后甲狀腺激素水平的變化[J].上海精神醫學，2005，17(3):148-150.

[22]Extein IL.High doses of levothyroxine for refractory rapid cycling[J].Am J Psychiatry,2000,157(10):1704-1705.

[23]Fu HP,Li M,Zhu JJ,et al.Changes and its significance of serum thyroid hormone levels in mood disorder patients with the first manic episode[J].Journal of Clinical Psychiatry,2013,23(3):191-193.(in Chinese)

付慧鵬，李猛，朱俊敬，等.心境障礙首次躁狂發作患者血清甲狀腺激素水平的研究[J].臨床精神醫學雜志，2013，23(3):191-193.

[24] Lee S，Chow CC，Wing YK,et al.Thyroid function and psychiatric morbidity in patients with manic disorder receiving lithium therapy [J].J Clin Psychopharmacol,2000，20(2):204-209.

[25]葉碧瑜，李烜，李卓麗，等.躁狂發作患者攻擊行為與甲狀腺激素水平的相關研究[J].中外醫療，2012，31(14):104.

[26]Bauer M,Heinz A,Whybrow PC.Thyroid hormones,serotonin and mood:of synergy and significance in the adult brain[J].Mol Psychiatry,2002,7(2):140-156.

[27]Zhang Q,Bai Z,Gong Y,et al.Monitoring glutamate levels in the posterior cingulate cortex of thyroid dysfunction patients with TE-averaged PRESS at 3T[J].Magn Reson Imaging,2015,33(6):774-778.

[28]Yu D,Zhou H,Yang Y,et al.The bidirectional effects of hypothyroidism and hyperthyroidism on anxiety and depression-like behaviors in rats[J].Horm Behav,2015,69:106-115.

[29]Jia Y,Zhong S,Wang Y,et al.The correlation between biochemical abnormalities in frontal white matter,hippocampus and serum thyroid hormone levels in first-episode patients with major depressive disorder[J].J Affect Disord,2015,180:162-169.

[30]Kirkegaard C,K?rner A,Faber J.Increased production of thyroxine and inappropriately elevated serum thyrotmp in levels in endogenous depression[J].Biol Psychiatry,1990,27(5)：472-476.

[31]Yuan YG.The advance of neurobiology in major depression and anxiety disorder[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation,2002,6(17):2516-2517.(in Chinese)

袁勇貴.抑郁癥和焦慮癥的神經生物學研究[J].中國臨床康復，2002，6(17):2516-2517.

[32]Hu JM,Hu SH,Wang HM,et al.An analysis of serum thyroid hormones in patients with depression[J].Journal of Clinical Psychological Medicine,2002,12(5)：261-262.(in Chinese)

胡峻梅，胡世輝，王洪明，等.抑郁癥患者血清甲狀腺激素含量分析[J].臨床精神醫學雜志，2002，12(5)：261-262.

[33]Duval F,Mokrani MC,Erb A,et al.Chronobiological hypothalamic-pituitary-thyroid axis status and antidepressant outcome in major depression[J].Psychoneuroendocrinology,2015,59:71-80.

[34]Carta MG,Loviselli A,Hardoy MC,et al.The link between thyroidautoimmunity (antithyroid peroxidase autoantibodies)with anxiety and mood disorders in thecommunity：a field of interest for public health in the future[J].BMC Psychiatry,2004,4:25.

[35]Groer MW,Vaughan JH.Positive thyroid peroxidase antibody titer is associated with dysphoric moods during pregnancy and postpartum[J].J Obstet Gynecol Neonatal Nurs,2013,42(1):26-32.

[36] van de Ven AC,Muntjewerff JW,Netea-Maier RT,et al.Association between thyroid function,thyroid autoimmunity,and state and trait factors of depression[J].Acta Psychiatr Scand,2012,126(5):377-384.

Research Progress of Mood Disorder and Relevant Thyroid Gland Dysfunction

HUANGLi-fuang,YINChao-qun.TheFirstAffiliatedHospital,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300073,China

Mood disorder is a common mental disorder with the changes of mood and emotion as the major performances and lasting high or low emotion as usual manifestations. The high disability rate of mood disorder causes serious harm to society. Thyroid hormone abnormalities is common in patients with mood disorders and abnormal thyroid function increases the prevalence of mood disorders. Thyroid dysfunction of patients with mood disorders manifests mainly as thyroid hormone abnormalities,the abnormal conversion from T4to T3and HTP axis function hyperfunction or inhibition. Thyroid hormone influences neurotransmitter of mood disorders and abnormal thyroid hormone level influences gene expression. Thyroid antibodies are connected factors of the mood disorders onset. Research progress of mood disorder and relevant thyroid gland dysfunction was summarized in this article,which provides a certain basis for the further study of mood disorder and abnormal thyroid function.

Mood disorder;Thyroid function;Thyroid hormone

黃立芳，尹超群

300073 天津市，天津中醫藥大學第一附屬醫院(黃立芳)；天津中醫藥大學(尹超群)

尹超群，300073 天津市，天津中醫藥大學；

E-mail：ycqzgr@163.com

R 749.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.025

2015-10-11；修回日期：2015-12-21)

石變華)