膀胱灌注卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展

鄧海清 張孝斌 程帆

·綜述·

膀胱灌注卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展

鄧海清 張孝斌 程帆

膀胱癌是世界范圍內的第十一大腫瘤，約75%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder carcinoma, NMIBC)[1]。NMIBC行經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)后需行膀胱灌注來預防腫瘤復發和進展，灌注卡介苗是其中一種重要的療法。雖然卡介苗膀胱灌注治療已應用于臨床多年，但是迄今為止，此療法的原理仍不明確，灌注方案仍有很多爭議，目前已進行了大量研究予以完善。本文對卡介苗的膀胱灌注療法及目前研究進展綜述如下。

一、卡介苗應用歷史概述

卡介苗是由法國兩位細菌學家卡默德和介蘭于1904年在法國里爾的巴斯德研究所共同研制成功的，初代卡介苗毒性大，后通過231代傳代培養于1921年培養出了無毒的卡介苗，1921年7月卡介苗首次種植到一位新生女孩身上，后卡介苗的廣泛種植大幅度降低了結核病的死亡率。

1935年Holmgren[2]首次用卡介苗治療胃癌，后卡介苗治療腫瘤的研究與應用經過了短暫的繁榮時期，然而20世紀70年代的一些研究認為卡介苗對腫瘤的治療無明顯作用，且隨著放射療法和化學療法的進步，卡介苗治療腫瘤的療法逐漸被棄用。但是卡介苗治療膀胱腫瘤的研究卻越來越多，1966年Coe和Feldman研究發現膀胱能對卡介苗產生免疫反應[3]，1974年Silerstein等[4]首次報道了用卡介苗治療黑色素瘤轉移至膀胱的病例，1972年泌尿外科學家Morales首次構想了使用卡介苗膀胱灌注的方法治療膀胱腫瘤[5]。Morales的這一構想推動了美國國家癌癥中心使用Morales的方法進行臨床試驗，最初的一項臨床對照試驗在1980年報道，認為卡介苗膀胱灌注的方法能夠降低膀胱腫瘤的復發[6]。此后卡介苗治療膀胱腫瘤的研究與應用逐漸繁榮，并成為了膀胱腫瘤治療的一種重要療法。

二、卡介苗灌注原理

卡介苗治療膀胱腫瘤的原理不甚明確[7]。作為一個復雜的有機體，人體對卡介苗的反應是廣泛而多變的。目前認為卡介苗從激活人體免疫系統和直接殺死腫瘤細胞兩個方面起到抗腫瘤作用?？ń槊缗c膀胱黏膜接觸后非特異性的激活免疫系統并誘導炎癥反應，導致中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的滲透，以及大量細胞因子包括白細胞介素、腫瘤壞死因子和干擾素的釋放?？ń槊缰苯幼饔糜谀[瘤細胞，導致腫瘤細胞凋亡[8]，誘導腫瘤細胞外基質的改變，這些改變包括成纖維細胞增生與改變、細胞外基質增生和激活巨噬細胞[9-10]。研究認為膀胱纖連蛋白和整連蛋白受體是卡介苗抗腫瘤作用的重要介質[11-12]。膀胱腫瘤細胞也可以產生β-防御素-2來防御他們自己被卡介苗殺死[13]?？ń槊缰委熌[瘤的條件是患者有有效的免疫系統、足夠計量的卡介苗、卡介苗與腫瘤充分接觸和有限數量的腫瘤細胞，對NMIBC患者灌注卡介苗能充分達到這些條件，所以卡介苗膀胱灌注治療NMIBC的療效較好。

三、卡介苗灌注適應證

卡介苗膀胱灌注需根據NMIBC的臨床風險選擇適應證，歐洲泌尿外科指南根據NMIBC的復發和進展風險將其分為以下三類[1]：①低風險的NMIBC：同時具備原發、單發、TaG1、直徑小于3 cm、沒有膀胱原位癌(carcinoma in situ,CIS)。②中等風險的NMIBC：所有不包括在低風險和高風險分類中的NMIBC。③高風險的NMIBC：具備以下任何一項條件的為高風險的NMIBC，T1期腫瘤、高級別尿路上皮癌、CIS、同時滿足多發、復發和直徑大于3 cm的TaG1G2。NMIBC術后灌注卡介苗主要適用于以下幾種情況：①高風險NMIBC：對于高風險患者，大量研究已證明卡介苗灌注比化療藥物灌注的效果好，但對于低風險患者，有研究認為并不優于化療藥物[14]，高風險NMIBC是卡介苗灌注的絕對適應證。②中等風險NMIBC：有研究認為中等風險的患者灌注卡介苗也比灌注表柔比星效果好[15]，另有研究認為灌注卡介苗和灌注化療藥物的療效無明顯差異[16]。歐洲泌尿外科指南認為灌注卡介苗或化療藥物均可，最終需權衡腫瘤的復發風險、進展風險和藥物不良反應后做出決定[1]。③CIS：CIS是一種高度惡性的腫瘤，如果不經治療，有很大風險會進展為肌層浸潤性膀胱癌。CIS常為多發病灶，行TURBT不能得到有效治療，藥物灌注是最有效的保留膀胱療法，經組織學診斷為CIS后需立即進一步治療。與化療藥物相比，卡介苗灌注更能降低CIS的復發率和進展[17]，但卡介苗聯合化療藥物灌注的方案并不優于卡介苗單獨灌注[18]，CIS也是卡介苗灌注的絕對適應證。④化療藥物灌注后復發的膀胱癌：化療藥物灌注后復發的NMIBC再行卡介苗灌注有效，但卡介苗灌注后復發的NMIBC再行化療藥物灌注無明顯效果[19]。

四、卡介苗灌注方案

NMIBC患者行TURBT術后腫瘤有復發的風險，并有可能進展為肌層浸潤性膀胱癌，所以有必要對患者進行膀胱灌注以預防腫瘤復發?？ń槊绨螂坠嘧⒈徽J為是最有效的預防腫瘤復發的方法，但卡介苗灌注的方案目前有很多爭議，沒有一個統一的最佳灌注方案。

1.灌注計量：由于標準灌注計量的不良反應較多，近年來多項研究通過降低灌注計量來減少不良反應。1/2計量和1/3計量卡介苗灌注后腫瘤的復發和進展風險與標準計量相比并無明顯差異，但是不良反應更少，患者的生活質量更高[20]。1/6計量灌注后療效變差，只能相當于絲裂霉素C的灌注效果，且比絲裂霉素C灌注的不良反應多[21]。有研究認為多病灶和高風險的NMIBC患者灌注標準計量比1/3計量的效果好[22]。

2.灌注計劃：卡介苗灌注過程包括誘導灌注和后續的維持灌注，目前對卡介苗灌注需行每周一次、共6周的誘導灌注方案沒有爭議，但對誘導灌注后的維持灌注計劃爭議很多。臨床應用了許多不同的維持灌注計劃，但沒有一種灌注計劃被認為最優[23]。一項Meta分析認為高風險患者行3年的維持灌注計劃療效較好，但對中等風險患者來說，1年維持灌注計劃和3年維持灌注計劃的腫瘤復發率無明顯差異[24]。另一項RCT研究認為3年的維持灌注計劃與單用6周的誘導灌注計劃的療效無明顯差異[25]。

3.與化療藥物聯合灌注：有研究認為卡介苗聯合化療藥物灌注比單用卡介苗灌注的療效好[26]，這可能是因為化療藥物可以殺死卡介苗免疫療法逃逸的腫瘤細胞。從經濟效益上看，聯合灌注也是一種劃算的療法[27]。一項長期前瞻性研究認為，對于頻繁復發的NMIBC采用術后聯合灌注卡介苗加絲裂霉素C比聯合灌注卡介苗加干擾素的效果好[28]。但一項RCT研究發現，雖然卡介苗聯合絲裂霉素C灌注能降低腫瘤的復發率，但不良反應更多[29]。術后圍手術期灌注一劑化療藥物后再灌注卡介苗并不比單用卡介苗效果好[30]。目前臨床研究應用了多種聯合灌注方案，聯合灌注化療藥物主要為絲裂霉素C、表柔比星等。在這些聯合灌注方案中，不同的灌注計劃可能會影響結果[31]。其中具有代表性的是Di Stasi等[32]的灌注方案，他們采用的是實驗組誘導灌注期每周一次，灌注2周，81 mg卡介苗，第3周灌注40 mg 絲裂霉素，3周作為一個循環，并循環3次；維持灌注期每月一次，灌注2個月，40 mg絲裂霉素，第3個月灌注81 mg 卡介苗，3個月作為一個循環，并循環3次。對照組誘導灌注期每周一次，灌注6周，81 mg卡介苗；維持灌注期每月一次，灌注10個月，81 mg卡介苗。

五、卡介苗灌注與化療藥物的療效對比

一項Meta分析認為TURBT后灌注卡介苗比灌注絲裂霉素C能降低腫瘤的復發風險，但是數據顯示兩種療法在降低腫瘤進展風險和患者生存率方面無明顯差異[19]。最新一項長達20年的RCT研究也得到上述同樣的結論，但其認為兩種療法在降低腫瘤進展風險和患者總生存率方面無明顯差異是因為樣本數量太少和隨訪時間仍不夠長[33]。對比表柔比星，一項RCT研究認為卡介苗灌注能降腫瘤的復發風險和進展風險，提高患者的生存率[15]。大于70歲的患者灌注卡介苗的療效變差，但仍然比表柔比星效果好[34]。

六、卡介苗灌注的不良反應

與化療藥物相比，卡介苗灌注的不良反應更多。由于免疫系統被激活，90%的患者在進行第2次或第3次膀胱灌注時會出現膀胱刺激癥、低熱等反應，灌注后患者出現持續性癥狀時應行抗癆治療并停止灌注。小于5%的患者會出現嚴重的不良反應，包括結核感染和攣縮性膀胱等。播散性感染、泌尿生殖系感染、骨肌系統感染是卡介苗灌注導致結核感染最常出現的類型，約87%的感染患者可分離出結核標本[35]。有報道卡介苗灌注后可形成細菌性動脈瘤，此類患者無明顯特異性癥狀，可在卡介苗灌注后數月或數年后發生，臨床醫師應加強對此的認識[36]。播散性感染所致的膿毒血癥是致命性的，需要及早抗癆治療，其治療效果較好[1]，必要時需加用糖皮質激素類藥物。全身性嚴重不良反應通常是由于機體吸收卡介苗所導致，因此上尿管損傷尿道后嚴禁行膀胱灌注，也嚴禁在膀胱腫瘤電切術后即刻灌注卡介苗。只有不到16%的患者能夠忍受完整療程的灌注計劃，不良反應發生后中斷灌注會使腫瘤復發率升高，預防使用喹諾酮類藥物能降低不良反應的發生[37]。使用γ射線滅活卡介苗后，滅活而保有代謝活性的卡介苗仍會像活卡介苗一樣有抗腫瘤作用，但是更安全[38]。

由于卡介苗的毒性，臨床灌注卡介苗的操作管理非常重要。按照治療用卡介苗說明書要求，進行卡介苗灌注操作者應當佩戴防護口罩和手套，溶解和稀釋應在高度通風處進行，并應減少人員通行，濺出或漏出的液體應用5%次氯酸鈉液處理，再用水沖洗，所有的清洗物品應按生物性危險廢品進行處理?？ń槊绻嘧⒅?，器材應消毒或按其他生物危險性廢品進行適當處理，注入后6 h內排出的尿，要用相同體積的5%次氯酸鈉或其他消毒劑進行消毒處理，維持15 min后沖洗。

七、卡介苗治療失敗

Nieder等[39]將卡介苗治療后復發都定義為卡介苗治療失敗，并將卡介苗治療失敗分為以下幾種類型：①卡介苗難治型：卡介苗治療后6個月內復發或3個月內進展。②卡介苗抵抗型：卡介苗治療后3個月內復發。③卡介苗復發型：卡介苗治療后6個月后復發。④卡介苗難耐受型：難以耐受卡介苗不良反應而中斷治療?？ń槊绻嘧⒑髲桶l是一個臨床難題，盡管試驗了很多種保留膀胱辦法，但是沒有一種辦法的1年無病生存率達到50%，其中全身化療的方案效果較好[40]。指南推薦卡介苗灌注后復發的患者行根治性膀胱切除術[1]。有研究認為復發后可行一段時間補救性灌注化療藥物，不必早期行膀胱切除[41]?？ń槊绻嘧⒑筮M展為肌層浸潤性膀胱癌后再行根治性膀胱切除術比發現NMIBC后早期行根治性膀胱切除術的預后差。為了降低復發率和提高生存率，有學者建議對高風險患者早期行膀胱切除術[42]，但這需要充分權衡膀胱全切術的缺點。檢測卡介苗灌注期間尿路的細胞因子譜能幫助挑選出對卡介苗敏感的患者[43]。

八、卡介苗灌注預后

10年以內卡介苗灌注能顯著降低膀胱癌的復發率和死亡率，但15年后這種作用會消失，患者膀胱腫瘤進展的風險仍會較高，并可能逐漸轉移到前列腺和上尿路。約30%～50%的患者對灌注卡介苗治療無效或者治療后5年內復發?？ń槊绻嘧⒑蟮?次復發就發現腫瘤進展的患者預后較差，年齡大于70歲、腫瘤直徑大于3 cm、卡介苗難治型的患者灌注卡介苗后的預后較差[44]。

卡介苗膀胱灌注是預防NMIBC術后復發和進展的一種重要方法，盡管目前已進行了大量研究完善此療法，但是仍存在許多問題需要解決，許多問題需要得到大家的共識，我們也需朝著療效最大化和不良反應最小化的目標而努力。

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(本文編輯：熊鈺芬)

430060 武漢大學人民醫院泌尿外科

張孝斌，E-mail：wudazhangxiaobin@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.05.017

2016-09-07)