高同型半胱氨酸血癥對老年高血壓患者血壓變異性及內皮素的影響

趙艷，唐學文，唐明山，鄒耀兵，涂星

(重慶巴南區人民醫院神經內科1、心血管內科2、科教科3，重慶 401320)

高同型半胱氨酸血癥對老年高血壓患者血壓變異性及內皮素的影響

趙艷1，唐學文2，唐明山1，鄒耀兵1，涂星3

(重慶巴南區人民醫院神經內科1、心血管內科2、科教科3，重慶 401320)

目的 探討高同型半胱氨酸血癥(HHcy)對老年高血壓患者血壓變異性(BPV)及內皮素(ET)的影響。方法對2014年1～8月在我院就診的116例老年高血壓患者進行血漿Hcy、ET檢測和動態血壓測定，根據Hcy檢測結果分為Hcy中度升高組30例；Hcy輕度升高組33例；正常Hcy組53例；觀察并比較各組患者的血漿ET和BPV的變化情況。結果(1)Hcy中度升高組的24 h收縮壓變異(24 h SBPV)、日間收縮壓變異(dSBPV)、日間舒張壓變異(dDBPV)、夜間收縮壓變異(nSBPV)分別為(13.95±3.65)%、(13.34±3.84)%、(14.32±4.84)%、(12.03±2.84)%，Hcy輕度升高組分別為(11.10±2.81)%、(9.87±3.25)%、(11.90±3.80)%、(10.58±2.61)%，正常Hcy組分別為(9.72±2.15)%、(8.23±2.14)%、(9.47±2.62)%、(9.65±2.31)%，Hcy中度升高組均高于Hcy輕度升高組，Hcy輕度升高組均高于正常Hcy組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；(2)Hcy輕度升高組及中度升高組的血漿ET分別為(80.51±4.58)pg/mL、(87.69±4.92)pg/mL，正常Hcy組為(68.90±5.17)pg/mL，Hcy中度升高組血漿ET高于輕度升高組，輕度升高組高于正常Hcy組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；(3)Hcy輕度升高組的Hcy水平與24 h SBPV、dSBPV、dDBPV和nSBPV呈正相關(r分別為0.463、0.443、0.456、0.448，P均＜0.01)；Hcy中度升高組的Hcy水平與24 h SBPV、dSBPV、dDBPV和nSBPV呈正相關(r分別為0.487、0.471、0.479、0.484，P均＜0.01)；(4)Hcy輕度升高組和中度升高組的Hcy水平與ET水平呈正相關(r分別為0.453、0.487，P＜0.01)。結論隨著老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平的增高，血壓變異性及內皮素水平明顯增高，這將直接加重血管損傷，增加靶器官損害及血管性疾病發生風險，因此在老年高血壓病人的治療中，不僅要關注血壓水平，同時要積極干預高Hcy，控制血壓波動，降低心腦血管事件發生率與總體死亡危險。

老年；高血壓；高同型半胱氨酸血癥；血壓變異性；內皮素

高血壓是最常見的循環系統慢性疾病，也是多種心腦血管疾病的重要發病因素和病因[1]。近年來的研究顯示在高血壓患者中血壓變異性(Blood pressure variability，BPV)較血壓水平本身更能反映心血管活動，與高血壓靶器官損害的關系也更為密切[2]。內皮素(Endothelin，ET)是迄今所知最強的一種內源性長效縮血管活性肽，在高血壓的發生發展中起著重要作用[3]。目前已有研究顯示，原發性高血壓患者的同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平顯著升高，且其水平與患者收縮壓呈正相關[4]。但是目前，關于Hcy與BPV、ET相關性研究的資料較少。為進一步探討在伴有高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia，HH-cy)的老年高血壓患者中Hcy對血壓變異性及內皮素的影響，筆者對我院近年來收治的老年高血壓患者進行血漿Hcy、ET、動態血壓及相關臨床、生化指標測定，根據Hcy檢測結果進行分組，觀察并比較各組患者的BPV和血漿ET的變化情況?，F將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1～8月在我院就診的老年高血壓病患者116例，所有患者診斷均符合2010年《中國高血壓防治指南》修訂版診斷標準[5]。 116例患者中，男性60例，女性56例；年齡60～75歲，平均(77.61±3.72)歲；高血壓病程(7.64±4.53)年。均排除既往或新發心腦血管事件、繼發性高血壓、糖尿病、甲狀腺功能異常、嚴重心肝腎功不全、高脂血癥、癡呆、帕金森病、巨幼細胞性貧血、惡性腫瘤、近期急性感染、近期外傷及手術史、近4周服用葉酸、B族維生素、抗癲癇藥、降脂藥及藥物濫用者。所有患者進行血漿同型半胱氨酸測定，根據檢測結果分為正常Hcy組53例(Hcy≤15 μ moL/L)、高Hcy組(Hcy＞15 μ moL/L)63例；依據文獻標準[6]將高Hcy組依血漿Hcy水平分為Hcy輕度升高組(15～30 μmoL/L)33例；Hcy中度升高組(31～100 μmoL/L)30例；Hcy重度升高病例(＞100 μmoL/L)在本次研究中未收集到。各組年齡、性別、體重指數(Body mass index，BMI)、總膽固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL-C)、空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)、肌酐(Creatinine，Cr)、尿酸(Serum uric acid，SUA)、高血壓病程、煙酒史等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書并配合研究。

表1 各組患者一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 血漿Hcy及ET測定 各組抽取清晨空腹靜脈血4 mL，EDTA抗凝，所收集的血標本1 h內離心(3 000 r/min，4℃，10 min)，分離血清，應用免疫比濁法測定血漿Hcy，采用放射免疫法測定血漿ET，檢驗儀器為日立7600全自動生化分析儀?？崭寡獫{Hcy水平校正標準值為15μmol/L。

1.2.2 動態血壓監測 在各組血壓控制達標24 h后，采用德國MOBIL-0-GRAPH型無創性全自動攜帶式動態血壓監測儀監測非優勢臂的血壓。測量方法為：白晝7:00至22:00每30 min測量1次；夜間為22:00至次日7:00每60 min測量1次。監測期間患者可從事日?；顒?。有效測量次數≥38次，24 h血壓有效讀數＞85%為合格。由計算機自動采集以下數據：24 h平均收縮壓(24 h SBP)、24 h平均舒張壓(24 h DBP)、日間平均收縮壓(dSBP)、日間平均舒張壓(dDBP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)及各自相對應的標準差(Standard deviation，SD)。血壓變異性采用血壓變異系數(Coefficient of variation，CV)[7]表示，分別記錄為24 h收縮壓變異性(24 h SBPV)、24 h舒張壓變異性(24 h DBPV)、日間收縮壓變異性(dSBPV)、日間舒張壓變異性(dDBPV)、夜間收縮壓變異性(nSBPV)、夜間舒張壓變異性(nDBPV)。血壓變異系數的計算公式為相應時段動態血壓標準差/動態血壓平均值×100%[8]。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，多組間計量資料比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；用Pearson相關系數對同型半胱氨酸水平與ET、24 h SBPV、24 h DBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV、nDBPV的關系進行相關性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組患者的Hcy、ET、血壓變異性比較 (1) Hcy中度升高組的24 h SBPV、dSBPV、dDBPV及nSBPV均高于輕度升高組，輕度升高組均高于Hcy正常組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；(2)Hcy中度升高組的血漿ET高于輕度升高組，輕度升高組高于Hcy正常組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 各組患者的Hcy、ET、血壓變異性比較(±s)

表2 各組患者的Hcy、ET、血壓變異性比較(±s)

注：與Hcy正常組比較，aP＜0.05；與Hcy輕度升高組比較，bP＜0.05。

組別Hcy正常組(n=53) Hcy輕度升高組(n=33) Hcy中度升高組(n=30) F值P值Hcy(μmoL/L) 13.92±6.24 24.82±11.34a33.20±14.60ab44.11＜0.05 ET(pg/mL) 68.90±5.17 80.51±4.58a87.69±4.92ab16.67＜0.05 24 h SBPV(%) 9.72±2.15 11.10±2.81a13.95±3.65ab32.41＜0.05 24 h DBPV(%) 12.86±1.71 13.61±3.13 14.42±3.13 1.18＞0.05 dSBPV(%) 8.23±2.14 9.87±3.25a13.34±3.84ab40.89＜0.05 dDBPV(%) 9.47±2.62 11.90±3.80a14.32±4.84ab34.274＜0.05 nSBPV(%) 9.65±2.31 10.58±2.61a12.03±2.84ab4.97＜0.05 nDBPV(%) 12.70±1.72 12.81±1.73 13.06±1.79 0.372＞0.05

2.2 同型半胱氨酸水平與BPV指標、ET水平的相關性 Hcy輕度升高組的Hcy水平與24 h SBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV呈正相關(r分別為0.463、0.443、0.456、0.448，P均＜0.01)；Hcy中度升高組的Hcy水平與24 h SBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV呈正相關(r分別為0.487、0.471、0.479、0.484，P均＜0.01)。Hcy輕度升高組和中度升高組的Hcy水平與ET水平呈正相關(r分別為0.453、0.487，P＜0.01)。

3 討 論

Hcy是由S-腺苷蛋氨酸去甲基產生的重要中間代謝產物，理想狀態下，它在人體血液中含量很低，一般＜5μmol/L，各種原因導致的空腹血漿同型半胱氨酸水平升高稱為高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia，HHcy)。近年來，有大量研究探討Hcy與血壓水平的相關性。相關研究結果顯示，75%高血壓患者存在HHcy，且隨著高血壓級別的增加，Hcy呈上升趨勢，Hcy水平和血壓水平呈明顯的正相關[9-11]。但是，Hcy與血壓變異性的相關性研究相對較少。BPV反應的是一定時間內血壓波動的程度。BPV增加會引起血管壁彈性減退、血管順應性降低、動脈僵硬度增加，促使動脈粥樣硬化形成[12]，最終導致患者心、腦、腎、血管等靶器官的損害，因此它在預測心律失常、冠脈事件、腦卒中、早期腎損害等方面具有重要價值[13-16]。本研究結果顯示，即使將老年高血壓患者的血壓控制在良好水平，伴有HHcy者，其24 h SBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV也明顯高于Hcy正常者，且其Hcy升高水平與血壓變異大小呈正相關，提示Hcy不僅與血壓水平密切相關，更與BPV關系密切。在伴有HHcy的老年高血壓患者中，Hcy水平越高，BPV越大，隨著Hcy水平的升高，血管損害程度加重，心腦血管疾病發生風險也相應增加。

ET主要由血管內皮細胞產生，可以反映血管內皮功能，是迄今為止發現的作用最強的長效血管收縮物質。它通過增加血管張力，促平滑肌細胞、成纖維細胞增殖，促進腺體分泌及炎癥介質釋放等多種作用引起血壓升高[17]。本研究結果顯示在老年高血壓患者中，Hcy水平越高，ET水平也越高，Hcy水平與ET水平呈正相關，說明隨著Hcy水平升高，ET分泌增加，更進一步說明HHcy使血管內皮受損進一步惡化，引起血管重建，靶器官損害。

Hcy升高，引起血壓變異性增大，內皮素分泌增加，其可能的機制為：(1)Hcy在代謝過程中產生活性氧自由基，后者可促進低密度脂蛋白氧化，并在泡沫細胞內堆積，從而在動脈管壁形成粥樣硬化灶，破壞血管內皮細胞的正常舒縮功能，引起血管壁氧化性損傷[18]。(2)HHcy時，一氧化碳合成酶受抑制，使一氧化碳合成減少，縮血管物質相對增多，血管阻力增加。(3)Hcy升高可改變內皮細胞基因表達，促進血管平滑肌細胞的DNA合成，誘導其增殖[19]。(4)Hcy增高可使血管壁中彈力纖維和膠原纖維的比例發生改變，從而降低動脈順應性，導致動脈硬化[19]。(5)Hcy可以改變花生四烯酸代謝，使前列腺素合成增加，還能促進血栓調節因子表達，激活促凝血因子Ⅻ、Ⅴ，抑制抗血栓形成因子Ⅵ、Ⅶ的活性，破壞凝血和纖溶功能的平衡，從而促進血小板粘附、聚集，導致血栓形成[20]。(6)Hcy通過抑制細胞內抗氧化酶的表達及活性，增強活性氧自由基對血管內皮細胞的毒性作用，加速了動脈粥樣硬化的進程[21]。(7)Hcy可刺激巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞釋放炎癥因子，導致血管內皮損傷。

綜上所述，高同型半胱氨酸血癥通過血管重構和損傷血管內皮功能，導致老年高血壓患者的BPV及ET水平明顯升高，引起外周血管阻力增加，促進高血壓的發展。因此，積極降低老年高血壓患者血同型半胱氨酸的水平，對控制血壓變異，減少ET分泌，延緩靶器官損害，最大程度降低心腦血管事件發生率及總體死亡風險有重要臨床意義。

[1]Myers J.Automated IHC/ISH slide staining systems:current technologies and other considerations[J].MLO Med Lab Obs,2012,44(7): 48-50.

[2]Kawai T,Ohishi M,Ito N,et al.Alteration of vascular function is an important factor in the correlation between visit-to-visit blood pressure variability and cardiovascular disease[J].J Hypet,2013,31(7): 1387-1395.

[3]崔克春,張樂平.內皮素在高血壓形成中的作用[J].中外醫學研究, 2010,8(1):49-52.

[4]謝榮章,葉伙梅.原發性高血壓患者血清同型半胱氨酸水平的變化及臨床意義[J].海南醫學,2015,26(16):2361-2363.

[5]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010年修訂版[J/CD].中國醫學前沿雜志電子版,2011,3(5):42-91.

[6]鄧旭,賈德志.血同型半胱氨酸檢測的臨床意義[J].檢驗醫學與臨床,2013,10(15):2037-2039.

[7]劉建偉,戴友平.血壓變異性相關研究[J].長春中醫藥大學學報, 2012,28(3):521-523.

[8]Wittke E,Fuchs SC,Fuchs FD,et al.Association between different measurements of blood pressure variability by ABP monitoring and ankle-brachial index[J].BMC Cardiovasc Disord,2010,10:55.

[9]車風,徐亞軍,李杰,等.血漿同型半胱氨酸與老年單純收縮期高血壓的相關性及干預治療后脈壓差的變化[J].海南醫學,2011,22 (5):23-24.

[10]齊力,郭駿騏.原發性高血壓患者血清同型半胱氨酸檢測的臨床意義[J].中國實用醫藥,2013,8(2):40.

[11]王國戧,楊彩玲,郭麗娟.不同血壓水平人群血管危險因子檢測及其臨床意義探討[J].檢驗醫學,2014,29(3):254-257.

[12]Aalbers J.Reduced blood pressure variability in ASCOT-BPLA trial favours use of a mLodipine/perindopril combination to reduce stroke [J].Cardiovasc JAfr,2010,21(2):115.

[13]Postolache G,Oliveira M,Rocha I,et al.New insight into arrhythmia onset using HRV and BPV analysis[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc,2011,1(8):2691-2649.

[14]Kawai T,Ohishi M,Ito N,et al.Alteration of vascular function is an important factor in the correlation between visit-to-visit blood pressure variability and cardiovascular disease[J].J Hypert,2013,31 (7):1387-1395.

[15]Rothwell PM,Howard SC,Dolan F,et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability,maximum systolic blood pressure,and episodic hypertension[J].Lancet,2010,375(9718):895-905.

[16]張少鑫,萬建新,鄒文博,等.原發性高血壓患者血壓變異性與早期腎損害[J].中華高血壓雜志,2012,20(6):565-569.

[17]陳晶,劉寧,張毅杰.血管內皮細胞功能障礙與原發性高血壓[J].中國實用醫藥,2004,4(23):241-242.

[18]邵明學,朱建成,蔡娟,等.同型半胱氨酸與冠心病[J].現代生物醫學進展,2013,13(15):2983-2985.

[19]逄力男,祝寶清.高同型半胱氨酸血癥與代謝綜合征及臨床聯系[J].實用糖尿病雜志,2006,3(1):10-13.

[20]劉義明,凌云,鐘毓瓊,等.高同型半胱氨酸血癥與原發性高血壓相關性探討[J].河北醫學,2010,16(8):949-951.

[21]Hansrani M,Stansby G.The use of an in vivo model to study the effects of hyperhomocysteinemia on vascular function[J].J Surg Res, 2008,145(1):13-18.

Effect of hyperhomocysteinemia on blood pressure variability and endothelin in elderly patients with hypertension.

ZHAO Yan1,TANG Xue-wen2,TANG Ming-shan1,ZOU Yao-bing1,TU Xing3.Department of Neurology1, Department of Cardiovasology2,Department of Scientific Research3,People's Hospital of Banan District of Chongqing, Chongqing 401320,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of hyperhomocysteinemia(HHcy)on blood pressure variability (BPV)and endothelin(ET)in elderly patients with essential hypertension.MethodsA total of 116 elderly patients with hypertension in our hospital were detected for plasma homocysteine(Hcy),ET and blood pressure from January 2014 toAugust 2014.The patients were divided into three groups according to the levels of Hcy:moderate elevation group(n=30), mild elevation group(n=33),normal group(n=53).The changes of blood pressure and endothelin were compared between the three groups.Results(1)24 hour systolic blood pressure variability(SBPV),day systolic blood pressure variability(dSBPV),day diastolic blood pressure variability(dDBPV)and night systolic blood pressure variability (nSBPV)in moderate elevation group were significantly higher than those in mild elevation group,followed by normal group,(13.95±3.65)%vs(11.10±2.81)%vs(9.72±2.15)%;(13.34±3.84)%vs(9.87±3.25)%vs(8.23±2.14)%;(14.32± 4.84)%vs(11.90±3.80)%vs(9.47±2.62)%;(12.03±2.84)%vs(10.58±2.61)%vs(9.65±2.31)%,P＜0.05.(2)The plasma of ET in mild elevation group,moderate elevation group and normal group were(80.51±4.58)pg/mL,(87.69±4.91)pg/mL,(68.90±5.17)pg/mL,respectively,which was significantly higher in moderate elevation group than mild elevation group, and mild elevation group than normal group(P＜0.05).(3)24 h SBPV,dSBPV,dDBPV and nSBPV were positively correlated with the levels of Hcy in mild elevation group(r=0.463,0.443,0.456,0.448,P＜0.01).24 h SBPV,dSBPV,dDBPV and nSBPV were positively correlated with the levels of Hcy in moderate elevation group(r=0.487,0.471,0.479,0.484，P＜0.01).(4)The levels of ET were positively correlated with the levels of Hcy in mild elevation group and moderate elevation group(r=0.453,0.487,P＜0.01).ConclusionWith the increase of plasma homocysteine levels in elderly patients with essential hypertension,the levels of blood pressure variability and endothelin are significantly increased.This will directly increase the vascular injury,and increase the risk of target organ damage and vascular diseases.Therefore,we should not only focus on the level of blood pressure,but also actively intervene hyperhomocysteinemia,control the fluctuation of blood pressure,reduce the incidence of cardiocerebrovascular events and the overall risk of death in the treatment of elderly patients with hypertension.

Elderly;Hypertension;Hyperhomocysteinemia;Blood pressure variability;Endothelin

R544.1

A

1003—6350（2016）11—1764—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.014

2015-12-08)

重慶市巴南區科委科研項目基金(編號：2014-26-07)

唐學文。E-mail：txw697@sohu.com