CT灌注成像在腎細胞癌中的應用進展

劉　肖　舒彩錕　全冠民袁　濤

圖文講座

CT灌注成像在腎細胞癌中的應用進展

劉肖舒彩錕全冠民*袁濤*

腎細胞癌（RCC）是泌尿系統常見的惡性腫瘤，其發病率及死亡率近年來逐漸上升。影像檢查對RCC的定性診斷、分級與治療反應評價具有重要價值。CT灌注成像（CTPI）是一種功能成像技術，能無創性反映整個腫瘤的微循環血流灌注情況，RCC的CTPI評估成為研究熱點。CTPI灌注參數不僅有助于判斷RCC部分亞型，還可以與腎盂癌及乏脂肪腎血管平滑肌脂肪瘤進行鑒別，并且能夠預測RCC病理分級、評估非切除治療及RCC轉移灶的療效，以及判斷預后。就CTPI對RCC以上幾方面的研究現狀及進展予以綜述。

腎細胞癌；灌注成像；體層攝影術，X線計算機；血管生成；預后；療效評價

Int J Med Radiol，2016，39（4）：400-404

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統僅次于膀胱癌的常見惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的3%～4%［1］。近年來，由于體層成像檢查的廣泛應用，RCC檢出呈上升趨勢，尤其是直徑＜4cm的RCC［2］。RCC各亞型、腎盂癌及乏脂肪的腎血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipomas，RAML）等形態影像特征之間存在交叉性，常規檢查難于相互鑒別，經皮腎穿刺活檢有一定幫助，但為有創檢查，且對于血供豐富的腫瘤可能出現術后出血等并發癥。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI）是一種較成熟的功能影像技術，能無創反映組織微循環血流灌注情況。有研究［3］顯示，CTPI能夠反映腫瘤血管生成，從而間接為RCC鑒別診斷提供依據。RCC血供豐富，其血管生成與腫瘤生長、轉移及預后密切相關，而且隨著腫瘤惡性程度的增加，血管密度也相應增加。目前，采用免疫組化技術檢測腫瘤組織內的微血管密度（microvascular density，MVD）是評價腫瘤血管生成的金標準，且與腫瘤分級相關性良好，但該技術也存在諸多限制：①需進行標準化；②需要組織取樣，如活檢；③不能進行重復研究；④研究不能覆蓋整個瘤體，瘤體不均質可導致結果偏差［4］。目前研究已證實CTPI各灌注參數可用于推測RCC血管生成情況。

隨著新型抗血管生成藥物的問世，RCC首選的根治性腎切除術這一傳統治療模式經歷了重大轉變，已有部分病例選擇非手術切除治療，如全身化療、介入治療及抗血管生成治療等［5］?？寡苌伤幬镌缙诓荒苁鼓[瘤大小發生顯著變化，但可使腫瘤的生物學特點發生改變，從而延緩腫瘤生長。既往采用基于腫瘤大小的實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）［6］已難以完全適應新型治療后評估，不能全面反映新型藥物的療效，因此迫切需要功能成像技術對RCC治療效果進行無創性評價。CTPI可全面、定量反映整個腫瘤的微循環情況，在RCC治療反應監測、病理分級及預后評估等方面均有重要作用，本文對其當前研究予以綜述，并提出研究存在的問題與可能趨勢。

1　腎臟CTPI技術基礎

1.1CTPI概念及原理CTPI是指在靜脈注射對比劑時對選定層面進行連續不斷的電影掃描，以獲得該層面內每一體素密度隨強化時間而變化的曲線，即時間-密度曲線（time-density curve，TDC）。再利用不同數據模型和灌注軟件計算出血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、對比劑的平均通過時間（mean transit time，MTT）、對比劑達峰時間（time to peak，TTP）和表面通透性（permeability surface，PS）等參數，以評價組織器官微循環血流動力學狀態。

灌注成像對比劑動力學模型有 “一室模型”和“二室模型”。一室模型只考慮組織血管內的液體流動，主要用于腦、心臟等器官；二室模型同時考慮血管內液體流動和血管內外液體交換，腎臟灌注成像通常采用二室模型，此模型不僅使腎臟灌注測量更準確，而且可同時測定腎濾過功能［7］。

1.2腎臟CTPI成像方法及后處理技術病人取仰臥位，行常規平掃，然后選定靶層面。層厚5～10 mm，管電壓80～120 kV，管電流60～120 mA，使用18～21G靜脈導管，經肘前靜脈快速團注非離子型對比劑，注射前對比劑加熱至37℃。注射劑量不應少于50 mL，兒童對比劑用量為1 mg/kg。較大流率可提高CTPI參數精確度，但增加了注射局部對比劑外滲的危險，國內腎臟CTPI注射流率多為8～10 mL/s。掃描延遲時間應為10～15 s，但根據對正常腎臟進行CTPI研究的TDC，可使用5 s，這樣能保證TDC的完整性［8］。掃描應在平靜呼吸下進行。以無對比劑到達組織時的圖像作為基準圖像，連續掃描35～40個周期。

將掃描數據傳輸到工作站，使用灌注專用軟件進行后處理。先進行閾值定義，去除周圍骨、脂肪等組織的影響（此步驟一般為軟件自動進行）。流入血管選擇腹主動脈，為減少血流渦流影響，興趣區（region of interest，ROI）置于主動脈中央，流出血管選擇腎靜脈，ROI應盡可能大。對于正常腎區，ROI分別置于腎皮、髓質內；對于載瘤腎臟，腫瘤ROI要求劃在腫瘤實性部分，盡量避開血管、壞死區和腫瘤邊緣部分；對于RAML，還應盡量避免將明顯的脂肪組織劃入ROI以減少脂肪對灌注參數的影響。ROI劃定后，軟件會自動生成各ROI的TDC曲線和一系列CT灌注參數圖，圖像以偽彩色顯示，并可分部位進行半定量分析。

2　CTPI對RCC鑒別診斷的研究

腎腫瘤的定性診斷對于指導臨床醫生選擇最佳治療方案至關重要。近年來，雖然常規影像檢查對于腎腫瘤的定性診斷價值明顯提高，但對于部分病例，如強化不明顯的RCC、乏脂肪而血管豐富的RAML等仍有較大限度［9］。研究［10-11］表明，CTPI對RCC部分亞型之間及其與其他腎腫瘤的鑒別診斷有獨特價值。

2.1RCC與其他腎腫瘤的鑒別診斷BF、BV及灌注值等參數在RCC、腎盂癌及乏脂肪RAML鑒別診斷中具有一定作用。袁等［12］對36例腎腫瘤（RCC15例、腎盂癌9例及RAML12例）進行CTPI研究，比較了不同腎腫瘤之間灌注值 （組織灌注值=組織強化最大斜率/主動脈強化峰值）差異，結果顯示，RCC灌注值為（1.51±0.68）mL/（min·mL），腎盂癌灌注值為 （0.80±0.11）mL/（min·mL），RAML灌注值為（0.96±0.33）mL/（min·mL），RCC灌注值明顯高于腎盂癌和RAML（P＜0.05）。孫等［13］對76例腎腫瘤（40例腎透明細胞癌、20例腎盂移行細胞癌、16例RAML）進行64層螺旋CTPI掃描，比較不同腎腫瘤各灌注參數（BF、BV、PS等）差異，結果表明，除腎盂移行細胞癌與RAML的灌注參數差異無統計學意義外（P＞0.05），其余任意兩種病理類型腎腫瘤的灌注參數差異均具有統計學意義（P＜0.05）。司等［14］應用雙源CT對34例RCC及15例腎盂癌進行CTPI研究，比較RCC及腎盂癌各灌注參數差異，結果顯示，RCC的BF、BV、Patlak血容量 （patlak blood volume，PBV）高于腎盂癌，兩者之間差異有統計學意義（P＜0.05）；RCC開始時間（TTS）低于腎盂癌，而TTP、PS則高于腎盂癌，兩者之間差異無統計學意義（P＞0.05）。Chen等［15］對78例RCC及7例乏脂肪RAML行320層動態容積灌注成像，結果發現，RCC 3種亞型的BV值與乏脂肪RAML的差異均有統計學意義 （P=0.038），但RCC的PS及BF與乏脂肪RAML的差異無統計學意義（P＞0.05）。但上述研究均未收集到諸如腎母細胞瘤、腎淋巴瘤、腎轉移瘤和腎腺瘤等其他幾種少見良、惡性腫瘤的病例，因此尚需納入更多類型的腎腫瘤以對CTPI的鑒別價值進行深入研究。

2.2RCC不同亞型之間的鑒別診斷BF及BV值對透明細胞癌、乳頭狀癌及嫌色細胞癌鑒別診斷具有一定價值。陳等［16］利用CTPI對73例不同亞型RCC（其中透明細胞癌65例、乳頭狀癌3例、嫌色細胞癌5例）進行研究，結果表明，透明細胞癌BV、BF均較乳頭狀癌高［BV為（17.97±8.30）mL/100 g和（4.82± 2.93）mL/100 g，F=4.257，P＜0.05；BF為（279.61± 177.02）mL/（min·100 g）和（52.00±51.77）mL/（min· 100 g），F=3.568，P＜0.05］。透明細胞癌MTT較乳頭狀癌低［MTT為（6.85±3.39）s和（11.74±3.63）s，F= 3.106，P＜0.05］。透明細胞癌BV、BF均較嫌色細胞癌高［BV為（17.97±8.30）mL/100 g和（14.22±3.21）mL/ 100 g，F=4.257，P＜0.05；BF為 （279.61±177.02）mL/ （min·100 g）和（158.49±49.79）mL/（min·100 g），F= 3.568，P＜0.05］。透明細胞癌BV、BF均較非透明細胞癌高［BV為（17.97±8.30）mL/100 g和（10.69±5.66）mL/100 g，t=2.406，P＜0.05；BF為（279.61±177.02）mL/（min·100 g）和（118.56±72.25）mL/（min·100 g），t=2.535，P＜0.05］。其余各病理亞型間各灌注參數無差異。Chen等［15］對78例RCC（透明細胞癌66例、乳頭狀癌7例、嫌色細胞癌5例）行320層動態容積灌注成像，比較了不同亞型RCC各種CTPI參數差異，結果顯示，不同亞型RCC的BF及BV值的差異均存在統計學意義（P＜0.001），再次驗證了透明細胞癌BF及BV值明顯高于乳頭狀癌和嫌色細胞癌（P＜0.001）。但以上研究只包括數量有限的乳頭狀癌及嫌色細胞癌病例，尚有待更多病例研究證實。

最新研究［17］表明，基于腫瘤整體的強化參數特征可提供鑒別透明細胞癌及乳頭狀癌的獨特信息。Chandarana等［18］對73例RCC（透明細胞癌55例、乳頭狀癌19例）進行基于整體病變體素的直方圖分析，比較兩種RCC亞型均數、中位數、第三四分位數及直方圖峰度、偏度的差異，結果發現，透明細胞癌的均數、中位數及第3四分位數明顯高于乳頭狀癌，但增強峰度和偏度顯著低于乳頭狀癌 （P＜0.001）；其中，第3四分位數對鑒別兩者的準確度最高（準確度94.6%，曲線下面積0.980）。整體病變增強參數在鑒別透明細胞癌與乳頭狀癌方面具有良好一致性（κ=0.91～1.0）。

但目前文獻中只評價了RCC常見亞型，關于RCC其他少見亞型，如多房性腎細胞癌、神經母細胞瘤相關性腎細胞癌、髓樣癌及未分類腎細胞癌等未見相關報道。因此，RCC少見亞型的CTPI研究尚需進一步充實。

3　CTPI對RCC分級的研究

CTPI對于RCC分級研究已取得肯定性結果，有研究證實CTPI參數變化與RCC病理分級之間有一定相關性，BF、BV、PS值可用于推測RCC病變內血管生成情況［19］，其病理基礎為RCC的MVD與腫瘤病理分級密切相關。楊等［20］對病理證實的22例RCC進行CTPI研究，計算BF、BV、MTT及PS的定量值，用雙標免疫法對RCC標本進行CD34、a-SMA染色，以計算MVD，結果表明，RCC病灶灌注參數BV、BF與MVD呈正相關 （BF：r=0.643，P=0.001；BV：r=0.542，P=0.012）。其他一些研究［21-24］也證實了各級別RCC的灌注參數與RCC的Fuhrman病理分級存在正相關，陳等［24］對24例經手術病理證實的RCC進行CTPI研究，結果發現，各級RCC之間的BF、BV及PS值差異均有統計學意義（P＜0.05），3級RCC灌注參數BF值明顯高于1、2級，與正常腎皮質BF值比較無明顯差異（t=0.337，P＞0.50），而3級RCC的BV值明顯低于正常腎皮質（P＜0.05）。因此，腎細胞癌CTPI測量的各參數如BF、BV、PS值可用于推測RCC病理分級情況。也有少數研究者的研究結果與上述研究不同，Reiner等［25］對15例RCC行CTPI研究，結果顯示，RCC的Fuhrman病理級別越高，BV、BF值越低，但差異無統計學意義；該研究還顯示RCC灌注參數的差異取決于病變的壞死程度，這可能是由于該研究將CTPI影像與腫瘤組織進行系統匹配所致。目前，有關RCC的CTPI參數值與組織病理學Fuhrman分級是否存在相關性還存在爭議。

4　CTPI對RCC預后評估

RCC預后的影響因素較多，一般認為與腫瘤病理類型、分期、分級及治療措施相關。少數研究者就RCC病理亞型與預后情況進行了研究，方等［26］對315例RCC，其中透明細胞癌253例（90%）、乳頭狀腺癌7例（2.5%）、集合管癌4例（1.4%）、未分類腎細胞癌17例（6%），術后平均隨訪44.2個月，發現透明細胞癌和未分類腎細胞癌病人的3、5年生存率相比，其差異無統計學意義（P＞0.05）；7例乳頭狀腎細胞癌僅1例死亡；4例集合管癌均已死亡，平均存活時間為6.3個月。結果表明，RCC病理亞型與疾病預后相關，腎乳頭狀癌預后明顯優于其他亞型RCC，如能在術前明確判斷RCC病理亞型，則可預測其預后情況，CTPI參數可于術前判斷RCC病理亞型［15-16］，因此推測對于預后評估有一定意義。

另有研究［27］采用CTPI對20例RCC進行預后相關研究，分為局限組和轉移組，病理分級包括低度活性組和中高度活性組，比較不同組之間RCC灌注值差異，結果顯示，轉移RCC的灌注值顯著高于局限RCC的灌注值 ［（2.00±0.73）mL/（min·mL）∶（1.24±0.47）mL/（min·mL），P=0.015］，中高度活性RCC的灌注值亦顯著高于低度活性RCC的灌注值，灌注值［（1.91±0.74）mL/（min·mL）∶（1.17±0.39）mL/（min·mL），P=0.014］，如果RCC灌注值較低，且在局限組和低度活性組RCC灌注值范圍之內，說明其臨床分期和腫瘤細胞增殖活性程度亦較低，預后較好，提示BV、BF及灌注值對RCC預后評估具有一定價值。

5　CTPI對RCC非切除治療及其轉移灶的療效評價

進展性RCC及轉移性RCC多采用保守治療，因此需要在這些治療后進行療效評估，以前國際上采用RECIST標準，但由于治療模式轉變，該評價標準已不能全面反映新型藥物的療效。CTPI可反映非切除治療的RCC及其轉移灶的微循環情況，間接顯示療效。孫等［28］對21例RCC患側腎動脈栓塞前6～10 d和栓塞后25～28 h分別行CTPI，測得栓塞后腫瘤實質內BF、BV值較栓塞前顯著下降［BF為（114.7± 21.8）mL/（min·100 g）∶（11.7±5.8）mL/（min·100 g），P＜0.01；BV為（186.6±20.3）mL/100 g∶（22.1±11.9）mL/100 g，P＜0.01］。健側腎皮質灌注參數顯著升高，健側腎體積顯著增大（P＜0.01），血肌酐水平差異無統計學意義（P＞0.05）。CTPI還可用于監測RCC冷凍消融術的療效，Squillaci等［29］對15例RCC病人于接受冷凍消融成功后6～8個月行CTPI，結果表明，腫瘤的BF、BV及PS值較正常腎皮質均降低［BF為（69.92±20.12）mL/（min·100 g）∶（392.28±117.32）mL/ （min·100 g），BV為（5.39±1.28）mL/100 g∶（117.86± 12.53）mL/100 g，PS為（16.66±5.67）mL/（100 g·min）∶（81.68±22.75）mL/（100 g·min）］，而 MTT值增加［（25.35±4.3）s∶（18.02±3.6）s］。

CTPI對RCC轉移灶的療效評估也有一定意義［6］，Ng等［30］比較了28例RCC轉移瘤（腎上腺8例、肝臟5例、肺3例、縱隔淋巴結4例、肋骨3例、胸骨2例、胸膜1例、腎臟1例、髂外淋巴結1例）病人接受干擾素抗血管生成治療前后的CTPI參數值，結果表明CTPI可作為早期監測干擾素在轉移性RCC抗血管生成療效的方法，治療前后BF為114.3 mL/ （min·100 g）∶129.6 mL/（min·100 g）（P=0.04），MTT 為7.5 s∶6.9 s（P=0.04）。Fournier等［31］采用CTPI研究51例轉移性RCC抗血管生成藥物的療效，結果顯示，一個療程后，腫瘤BF、BV值均顯著下降，治療前后BF分別為162.5 mL/（min·100 mL）和76.7 mL/ （min·100 mL）（P=0.000 2），BV為9.1 mL/100 mL和3.9 mL/100 mL（P＜0.000 1）。

但CTPI對于非切除RCC及轉移灶療效評估的研究尚較少，目前由斯坦福大學主持、美國國家癌癥研究所協作的有關CTPI預測進展期RCC療效的相關研究已于2013年9月啟動［32］。

6　問題與展望

灌注成像方法很多，如單光子發射體層成像（SPECT）、正電子發射體層成像（PET）、MRI和CT等，其中SPECT、PET一直是灌注成像的主要方法，但隨著技術的不斷發展，MRI和CT正逐步引起放射學專家的關注，這兩種技術不僅能提供數據，同時還能提供良好的解剖信息。MR灌注成像受多方面因素的影響只能達到半定量水平，而且采集資料時間長，運動偽影對影像亦有一定干擾，其在臨床應用中受到限制。CT灌注成像設備簡單，成像速度快，可達亞秒級，有很高的時間和空間分辨力，檢查中組織密度和對比劑濃度呈線性關系且不受血液流動干擾，另外還具有無創性、操作簡單及對組織的血液灌注可實現三維定量分析等優點。

當前腎細胞癌CTPI研究成果較豐富，但尚有一些問題有待于闡明或解決。①CTPI是對選定層面進行連續不斷的電影掃描，輻射劑量較大，對病人健康造成一定危害；②乳頭狀癌及嫌色細胞癌等少見RCC亞型的研究樣本量均較少，需進行大樣本研究；③RCC灌注參數值與組織病理學Fuhrman分級之間的相關性有待進一步研究確定；④對RCC灌注指標分析也有待病理組織學和免疫組織化學等研究進一步證實。

有關腎細胞癌CTPI研究的可能趨勢是：①低劑量CTPI研究，減少對病人輻射危害；②對乳頭狀癌及嫌色細胞癌等少見腎腫瘤類型進行大樣本或進一步研究；③明確CTPI參數與Fuhrman病理分級之間是否存在相關性。

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（收稿2015-10-13）

The advances of CT perfusion imaging in the renal cell carcinoma

LIU Xiao，SHU Caikun，QUAN Guanmin，YUAN Tao.Department of Medical Imaging，Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

Renal cell carcinoma（RCC）is a common malignant tumor of urinary system，and its incidence and mortality rates are gradually increasing in recent years.Imaging examinations play an important role in qualitative diagnosing，grading and the evaluation of treatment response of RCC.CT perfusion imaging（CTPI）is a functional imaging technology，which can comprehensively and noninvasively detect the microcirculation perfusion of the whole tumor.Hence CTPI become a research hotspot in the studies of RCC.CTPI perfusion parameters can not only contribute to the subtypes judgment of RCC，but also can differentiate from renal pelvic carcinoma and renal angiomyolipomas lack of fat，predict RCC pathologic stage，evaluate the efficacy of non-excision therapy of the primary lesions and metastases of RCC，and predict the prognosis.We reviewed the research status and progress of CTPI in the aspects mentioned above.

Renal cell carcinoma；Perfusion imaging；Tomography，X-ray computed；Angiogenesis；Prognosis；Therapeutic evaluation

*審校者

10.19300/j.2016.Z3867

R737.11；R445.3

A

河北醫科大學第二醫院影像科，石家莊 050000

全冠民，E-mail：420490790@qq.com