預測心力衰竭患者腎功能惡化血清學指標的研究進展

張凌霄　王軍奎

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預測心力衰竭患者腎功能惡化血清學指標的研究進展

張凌霄王軍奎

心力衰竭(心衰)患者合并腎功能不全與臨床預后密切相關，腎功能不全傳統的生化標志物異常往往出現較晚，不具有早期預警價值。該文主要介紹對心衰患者發生腎功能惡化具有預測價值并和預后相關的血清學指標的最新研究進展。

心力衰竭；腎功能惡化；血清學指標

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末階段，常合并不同程度的腎功能不全，后者會進一步加重心臟損害，與死亡率、再住院率等臨床事件密切相關。有研究表明急性腎損傷是急性失代償性心衰患者1年死亡的獨立危險因素[1]。因此，早期發現心衰患者的腎功能惡化并及早干預，具有重要的臨床意義。目前臨床常用的血肌酐僅在腎功能下降超過50%時才有明顯變化，且受年齡、性別、種族和體質量指數影響[2]，敏感性較低。近年來的研究發現了一些能反映早期腎功能惡化的指標。

1　心衰患者發生腎功能惡化的病理生理機制

以往研究認為，慢性心衰患者發生腎功能惡化的主要機制是心輸出量不足導致腎灌注減少[3]。心衰時，心輸出量下降引起繼發性腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活和交感神經過度興奮，加重體液潴留和血管內皮功能障礙，增加后負荷[4-5]。心輸出量下降難以得到完全代償，容量負荷加重，促使腎功能惡化[6-7]。近年來研究表明，心衰時靜脈回流受阻，腎靜脈壓升高致腎淤血、腎小管閉塞、管球反饋受損等病理生理改變在腎功能惡化中意義重大[8-9]。

2　與腎小管上皮細胞損傷相關的指標

2.1中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

NGAL是一種相對分子質量較小的脂質轉運蛋白，表達于中性粒細胞、肝臟、腎臟、子宮、結腸和唾液腺上皮等多種組織細胞，在炎癥或損傷發生時可由上皮細胞、腎小管細胞和肝細胞釋放，經腎小球自由濾過，被近曲小管完全重吸收[10]。有研究表明，在腎缺血后，主要是腎小管上皮細胞損傷后，NGAL的表達顯著升高，在腎小管上皮細胞修復與再生過程中發揮作用[11]。NGAL基線水平與急性心衰患者住院期間發生腎功能惡化(血肌酐較基線值升高>0.3 mg/dL)相關，血NGAL基線水平>134 ng/mL時，預測患者住院期間發生腎功能惡化的敏感度為92%，特異度為71%，準確度為78%；而出院時患者血NGAL>130 ng/mL，與出院后6個月內的死亡率相關(OR=3.18，95%CI：1.65～6.15，P<0.001)[12]。

2.2腎損傷分子1(kidney injury molecular-1，KIM-1)

KIM-1是 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，由人類甲肝病毒受體-1基因編碼，其細胞外片段由1個黏液素功能區連接1個由6個半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區，細胞內片段參與了酪氨酸激酶信號轉導通路[13]。KIM-1蛋白具有多種生物學活性，可參與腎小管上皮細胞損傷后的修復過程，可能的機制是KIM-1蛋白促使近曲小管上皮細胞轉化為巨噬細胞以清除壞死細胞，在損傷發生后保護腎小管上皮細胞并促進再生[14]。有研究表明，NGAL較KIM-1預測急性腎損傷的價值大[15]，但Damman等[16]認為KIM-1能更好地反映容量變化如何使腎小管出現亞臨床損害。另有研究提示，尿KIM-1獨立于腎小球濾過率(GFR)，與慢性心衰患者病死率和住院率相關(HR=1.15，95%CI：1.02～1.30)[17]。

3　與腎小球損傷相關的指標

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在體內經有核細胞以恒定速度分泌，其相對分子質量較小，可經腎小球自由濾過，被腎小管完全重吸收并在細胞內降解，不重新回到血液，也不被腎小管分泌，且不受蛋白攝入量、體質量指數和炎癥的影響[18]。研究表明，血胱抑素C的半衰期約1.5 h(血肌酐半衰期為4 h)，急性腎損傷時，血胱抑素C的升高早于血肌酐，能夠發現早期急性腎損傷[19]。有研究表明，住院期間血胱抑素C升高>1.3 mg/dL時，預測發生急性腎損傷的敏感度為88%，特異度為96%[20]。對于發生腎功能惡化的心衰患者，血胱抑素C的預后判斷價值，包括住院天數、住院期間死亡率和遠期全因死亡率，均要優于血肌酐[21-22]。

4　與靜脈淤血、血管內容量相對不足相關的指標

4.1血尿素氮/血肌酐

血尿素氮/血肌酐升高可能與靜脈淤血、血管內容量相對不足有關。研究表明血尿素氮/血肌酐>25.5、估算的腎小球濾過率(eGFR)<45.8 mL/min與慢性穩定性心衰患者腔靜脈淤血相關；在平均31個月的隨訪期間，血尿素氮/血肌酐>25.5是慢性穩定性心衰患者全因死亡的獨立危險因素[23]。Brisco等[24]研究表明，血尿素氮/血肌酐比值升高可能與腎灌注下降導致腎臟局部神經內分泌系統激活、尿素氮和肌酐不成比例重吸收有關。血尿素氮代謝受3方面因素影響：機體產生的總量、在腎臟內髓的濃縮和在遠端小管的重吸收[25]。血尿素氮水平遠高于肌酐，并且在利尿過程中能反映腎血流灌注狀態，有明顯水鈉潴留的患者，在血肌酐變化不明顯的情況下，血尿素氮變化能夠較好的反映血管內容量的相對不足。所以血尿素氮/血肌酐升高可在早期提示心衰患者體內水鈉潴留和血管內容量相對不足，以及因腎灌注不足和腎臟內壓升高引起的腎功能惡化。血尿素氮/血肌酐升高的具體機制仍不明確，但其升高與患者腎功能惡化和預后相關已被證實[23-24，26]，且可以用于急性充血性心衰患者發生急性腎功能衰竭的危險分層[27]。

4.2血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)

ALP是心衰患者發生腎功能惡化的獨立危險因素(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P=0.028)[28]。以ALP<203 IU/L為對照組，對腎功能惡化其他危險因素進行校正后，得出ALP 203～278 IU/L組OR=1.69，95%CI：1.02～2.79，P=0.04；ALP>278 IU/L組OR=1.95，95%CI：1.20～3.21，P=0.008[28]。心衰患者血ALP升高可能與右心系統充盈壓升高有關[29]；亦有研究認為心衰患者發生腎功能惡化與靜脈淤血密切相關[8]，血ALP升高可能代表肝臟與腎臟的淤血狀態。Karabulut等[30]的研究認為血ALP升高可能預示著腎臟的亞臨床損害，Yamazoe等[28]的研究結果亦認為尿蛋白量與血ALP水平相關。

5　與腎功能惡化相關指標的聯合檢測

研究表明，多種機制及多重因素參與了心衰患者的腎功能惡化[1，5]，不同機制及危險因素的血清學指標聯合檢測可能對于預測心衰患者腎功能惡化、了解其發生機制和判斷遠期預后具有更加積極的意義。在1項N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、B型利鈉肽(BNP)、NGAL和可溶性ST2蛋白聯合檢測的研究中，利鈉肽聯合NGAL檢測對于心衰患者發生腎功能惡化的預測能力最強(ORNT-proBNP+NGAL=2.79，ORBNP+NGAL=3.11，P=0.04)，而NT-proBNP/BNP、NGAL指標均升高的患者腎功能惡化的發生率最高[31]。Haase等[32]的研究表明，血NGAL聯合血胱抑素C是心臟手術后發生急性腎損傷的最強預測指標。

6　結語

盡早發現心衰患者的腎功能惡化，及時干預，能夠大大改善臨床預后。腎功能傳統指標不能反映早期腎功能惡化時，尋找敏感性和特異性強、并能對腎功能損害發生機制有所提示的指標就顯得尤為重要。目前對腎功能惡化發生機制的認識仍較局限，需要進一步研究。多指標聯合檢測對預測腎功能惡化和判斷預后的價值可能更大。

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(收稿：2016-04-12修回：2016-05-08)

(本文編輯：胡曉靜)

710068西安醫學院附屬陜西省人民醫院心血管內一科

王軍奎，Email：cardiowang@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.005