探討醫藥中間體合成中噻吩的應用

方衛國 胡建鋒 孫飛強杭州澳賽諾生物科技有限公司 浙江杭州 310000

探討醫藥中間體合成中噻吩的應用

方衛國 胡建鋒 孫飛強
杭州澳賽諾生物科技有限公司 浙江杭州 310000

醫藥中間體在醫藥制造過程中具有相當的重要性。醫藥中間體作為一些合成各類醫藥必須的中間化學物質，其純度，制取的技術和效率，合成成本等等都與醫藥制造本身息息相關。我國是一個人口大國，對醫藥制品的需求很大。這就要求我們在醫藥制造產業中不斷摸索，探尋更優秀更有效率的醫藥制造技術。因此，探討在醫藥中間體合成過程中的一些重要的化學反應并思考其改進方向，就非常有必要。本文主要探討噻吩的一些特性，醫藥中間體合成的基本規律與常識，以及在醫藥中間體合成過程中噻吩的基本應用。

醫藥中間體；噻吩；化學反應；醫藥制造業

一、噻吩及其衍生物的性質，用途與制取

1.噻吩的基本性質和用途簡介

噻吩是一種無色的、有臭味的難聞的液體。它的熔點比較低，只有38.2℃，沸點也不高，是84.2℃ 。它的相對密度為1.0649（20/4℃）。因為它的沸點只有84℃，并且剛好和苯比較接近，用蒸餾的方法就很難將它們分開。噻吩溶于乙醇，丙酮，苯，并且本身與苯存在一定額相似性，由于噻吩具有芳香性，所以比起苯來說，親電取代反應在苯噻吩身上更容易發生。噻吩取代苯的反應通常是在2位上，噻吩中額的氫元素容易在2位上被金屬所取代，并且在被取代的時候很活潑，所以汞和納的一些衍生化學物質會在取代反應后被制造出來。同時對氧化劑來說，噻吩環劑是具有穩定性的，這里舉一個例子說明，當烷基取代噻吩被氧化后的產物就是噻吩羧酸，噻吩還可以被金屬納和液氨還有甲醇溶液還原，可以制取二氫噻吩和一些些開環化合物。催化氫化法也可以用于還原噻吩，這種還原方式可以制取四氫噻吩。

2.噻吩及其各類衍生物的基本介紹與制取

噻吩由于性質活潑，所以容易形成多種多樣的衍生物。噻吩的衍生物是本文介紹的重點。因為噻吩的很多衍生物本身就屬于醫藥中間體的一種。噻吩的眾多衍生物根據化學結構的差異，具有各種不同的性質。以下分別進行簡單介紹。要獲得α-噻吩衍生物,是一件很容易的事情，可以通過對噻吩環進行親電取代反應，并且噻吩在α位上的取代反應很容易進行。在這種取代反應中產生的主要衍生物有噻吩-α-甲醛、噻吩-α-乙酸、噻吩 -α-乙醇，α-氯代噻吩、α-乙酰噻吩。α-碘代噻吩、α-乙烯噻吩、α-氯甲基噻吩、噻吩-α-乙胺、α-硝基噻吩、噻吩-α-乙腈等。

由于噻吩的衍生物種類繁多數量巨大，當今世界上，在統計關于噻吩和噻吩衍生物的生產力和生產數量的時候，所獲得的統計數據都不太完整。粗略的估計是，目前全世界每年噻吩生產總量為大概只有三千噸。在這三千噸噻吩里，噻 吩-α-乙酸是用量最大的一種。它的年用量大概占了所有 噻吩類產物的三分之一，有一千多噸。其它的主要產物分別 有α-乙酰噻吩、噻吩-α-甲醛，α-氯甲基噻吩等等。所 以接下來首先介紹的就是噻吩-α-乙酸。 制備噻吩-α-乙酸的時候，主要需要3步最重要的化學 反應：第一步，把噻吩用乙酐乙進行?；?；第二步，把噻吩 通過用氨水的方式進行酰胺化反應；第三步，用酸進行水 解，最后得到產物。

接下來我們介紹α-氯甲基噻吩。

噻吩的氯甲基化比起其他衍生物而言制備比較容易， 只需要一步。首先將噻吩溶解在濃鹽酸中，將HCI氣體通入 到濃鹽酸中，進行一個氯化反應。在這個實驗的基礎之上，用濃度為37%的甲醛水溶液與氯化后的溶液進行甲基化反應。然后精餾分取反應后的液體的有機層，通過這個方式， 我們就可以得到我們所需要的產物。除了這種辦法之外，還 可以用溶劑來提取所需要的產物，因為衍生物α-氯甲基噻 吩的化學性質極其不穩定，所以并不能長時間存放，要儲存 也只能在低溫的環境下儲存。并且在密閉環境中，有可能會 發生爆炸。

接下來我們討論β-噻吩衍生物。

β-噻吩衍生物是非常重要的一種噻吩衍生物。對于醫 藥合成也有很大的意義。這種衍生物的主要品種有很多。它 們都具有這類衍生物的特點，具體化學名稱無需一一列舉， 總而言之它們的作用就是合成一些特別的藥品。

α-噻吩衍生物在制備中通常以噻吩為原料直接進行， 但是β-噻吩衍生物就不太一樣。除開以噻吩為原料進行溴化、再脫溴從而獲取的β-溴代噻吩，大多數β-噻吩衍生物都是把β-甲基噻吩做為原料來合成制取的。比如噻吩-β-乙腈、β-噻吩甲基氯、β-溴甲基噻吩、β-噻吩乙酸乙酯、噻吩-β-乙酸，還有噻吩-β-甲醛、噻吩-β-甲酸等。

二、噻吩在醫藥中間體合成中的應用

噻吩與醫藥中間體之間的關系，主要是存在于噻吩的各類衍生物本身就是醫藥的中間體。而噻吩的衍生物必然需要噻吩作為合成原料。噻吩的衍生物之所以是醫藥中間體，是因為許多噻吩衍生物都有增強藥物療效的作用。

我國的噻吩提取與衍生物反應技術在全球都處于一個比較不錯的位置。而這門技術已經被證明在制造消炎鎮痛類藥物和眾多抗擊病毒性質的疾病特效藥方面都有著相當不錯的效果。由于噻吩和它的衍生物具有這樣獨特的性質，自然決定了它在醫藥中間體合成中的應用主要就在于噻吩衍生物的大量制取上。

跟據國外的文獻報道，一些具有較強的抗病毒作用的藥物都可以用含有噻吩衍生物成分的化合物來制成。此類新藥已經有一些上市的成本，被用來和乙肝病毒和艾滋病毒進行對抗。

當前世界上最好的消炎鎮痛藥就是用β-氯噻吩-2-羧酸合成的。它比起原來的消炎鎮痛藥，消炎和鎮痛的效果都更加的明顯，不僅如此4-噻吩基取代二氫吡啶新衍生物與原來的鈣通道阻滯劑系列比較起來的話，具有更高的活性與療效，一方面它增加了化合物的水溶性，更好的提高生物利用率和增強光穩定性，另一方面它在治療心率失常，高血壓，和一些血管性疾病上擁有更好的療效。以 β-溴代噻吩為原料合成的血管擴張藥和腦活性藥替諸多君也是目前療效獨特的藥物。

不僅如此，β-噻吩衍生物還廣泛應用于多種抗乙肝病毒及抗感冒藥、抗風濕藥、抗組胺藥驅蟲藥、抗艾滋病毒藥、抗糖尿病藥及抗癌癥藥等數萬種藥物合成中。這種衍生生物的出現，對于人類的身體健康有極大的幫助作用。

噻吩是一種重要的醫藥中間體合成原料。它在合成醫藥中間體過程中的的主要應用方式就是通過化學反應制成噻吩的各種衍生物，從而起到合成醫藥的作用。醫藥制品對每個國家的發展都是至關重要的。我國改革開放以來，科學文化都迅猛發展。噻及其衍生物的合成與運用作為醫藥工業的一種基本而重要的生產方式，受到了很大的重視。我國關于噻吩醫藥中間體合成技術有很多獨特的見解和技巧，所以生產力非常強大，許多噻吩衍生物的生產已經可以進行出口貿易。我國支援非洲國家的過程中，對藥品的支援也離不開噻吩及其衍生物對醫藥中間體合成的應用，這項技術的應用讓我國可以自行生產大量重要的藥物，對于國家發展和社會穩定都起到了很好的幫助。醫藥行業在眾多工業之中屬于非?；A和重要的命脈性質的工業類型。和能源行業一樣，多數重要的醫學研究和藥品制造技術是由國家機器安排進行研究和實驗的。噻吩在醫藥中間體合成中的應用一開始也是如此。而現在，噻吩醫藥中間體合成中的應用已經走到了民用民營的的成熟階段。這也側面反映出噻吩及其衍生物在醫藥中間體合成中的重要性和技術成熟度。這樣一項成熟而便利的醫藥生產技術，無疑是每一個醫藥工作者都應該有所了解和適當掌握的。國家的醫藥行業發展方向，正是眾多的復雜晦澀的不成熟醫藥制造技術，都像噻吩在醫藥中間體合成中的應用一樣，走向成熟穩定。

三、噻吩在醫藥中間體合成過程中的注意事項與處理辦法

噻吩作為一種優秀的醫藥中間體合成原料，其本身確實有一定危險性的。所以在應用過程中，不得不注意一些使用技巧。

噻吩是危險性極高易燃液體，它的危險性符合《常用危險化學品的分類及標志》（GB13690-92）危險特性第5.97 、5.109、5.110。這個的意思就是說噻吩的蒸汽與空氣容易形成爆炸性混合物，這種混合物遇到明火，高熱就極易引起燃燒爆炸。同時還能與氧化劑發生強烈的反應。

其蒸氣比空氣重，能在較低處擴散到相當遠的地方，遇火源引著回燃。

應放在不易碰到的位置，噻吩若與皮膚接觸，應立即用流動清水沖洗，若污染衣物，應立即將污染衣服脫去。若不慎入眼，應立即提起眼瞼，用流動清水徹底沖洗。

總結

噻吩用于醫藥中間體合成中的主要應用方式，是作為各種噻吩衍生物的反應原料使用。噻吩的許多衍生物都具有優秀的醫藥效用，因此，噻吩在醫藥中間體合成中的應用，技術重點在于噻吩衍生物的合成方式。本文以此為思路，詳細論述了噻吩及其衍生物的種種特性以及合成方式，希望可以為廣大讀者提供一些幫助。

[1]噻吩.百度百科[DB/OL].http://baike.baidu.com/view/298254. htm?func=retitle .

[2]陸詠,袁少波.噻吩及其衍生物[J].精細與專用化學品,2002(22).

[3]陳書哲.含氮雜環化合物的合成及生物活性研究[D].西北大學碩士論文,2008.

Discussion on the Application of Thiophene in Medical Intermediate Synthesis

Fang Weiguo,Hu Jianfeng, Sun Feiqiang,

Hangzhou Senor Biological Technology co., LTD,Hangzhou city in Zhejiang province,310000

Medical intermediate has an important function in the course of pharmaceutical manufacturing. Medical intermediate, as the necessary intermediate chemicals in compounding various pharmaceuticals, its purity,manufacture technology and eff ciency has a close relation with pharmaceutical manufacturing itself.China is country with large number of population,which has a big need for pharmaceutical products. So this situation decides that we need to grope unceasingly in

pharmaceutical industry to seek more advanced and more eff cient pharmaceutical manufacturing technology. It is necessary to take research on the important chemical reactions in the course of medical intermediate synthesis and think of the improvement measures. In this paper, discussion is mainly on the characteristics of thiophene, the rules and common sense of medical intermediate synthesis and the basic application of thiophene in the course of medical intermediate synthesis.

medical intermediate；thiophene；chemical reaction；pharmaceutical industry

A

方衛國（1972～）男，漢，杭州澳賽諾生物科技有限公司，工程師，研究方向：醫藥及化工中間體。