銀杏葉提取物用于治療神經系統疾病的研究進展

程果+姚晨玲

摘 要 目的：為進一步研究銀杏葉提取物用于治療神經系統疾病提供參考。方法：查閱近年來國內外有關銀杏葉提取物治療神經系統疾病的文獻，對研究結果及作用機制進行分析。結果：銀杏葉提取物治療急性腦梗死、蛛網膜下腔出血、帕金森病和周圍神經病時具有清除氧自由基、抗血小板和擴張腦部血管等作用且不良反應少，但對阿爾茨海默病的治療價值尚存爭議。結論：銀杏葉提取物治療多種神經系統疾病的效果較好，但用于阿爾茨海默病治療尚需進一步研究。

關鍵詞 銀杏葉提取物 神經系統疾病 作用機制

中圖分類號：R282.71 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）03-0023-03

Research progress of Ginkgo biloba extract in the treatment of nervous system diseases*

CHENG Guo1， YAO Chenling2**

（1. Emergency Department， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China；

2. Emergency Department， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To provide references for further study on the application of Ginkgo biloba extract in the treatment of nervous system diseases. Methods： The papers on the application of Ginkgo biloba extract in nervous system diseases in recent years were reviewed， and its different effects and mechanism were discussed. Results： Ginkgo biloba extract could play an important role in acute cerebral infarction， subarachnoid hemorrhage， Parkinsons disease and peripheral neuropathy with less adverse reactions and its function may be involved in eliminating oxygen free radicals， anti-platelet， dilating cerebral vessels and so on. However， the therapeutic value for Alzheimers disease remains controversial. Conclusion： Ginkgo biloba extract possesses a good efficacy in the treatment of nervous system diseases， but further research work is still needed for its use in Alzheimers disease.

KEY WORDS Ginkgo biloba extract； diseases of nervous system； mechanism

銀杏樹在生物演化學史中被稱為“活化石”，它是一種具有很高藥用價值的植物，其葉、果實和種子均有較高的藥用價值，隨著藥理作用不斷被揭示，臨床應用范圍逐漸擴大。銀杏葉提取物作為一種傳統中藥在我國已有5 000年的應用史，它含有160多種有效藥用成分，包括35種黃酮類化合物、17種氨基酸和多種微量元素，其中萜類和黃酮類化合物是其主要活性成分。銀杏葉提取物已用于多類疾病治療，本文就其用于治療神經系統疾病的研究進展作一概要介紹。

1 用于治療中樞神經系統疾病

1.1 治療急性腦梗死

近年來國內外多項研究均顯示，銀杏葉提取物在治療腦梗死時具有抗血小板、抑制血栓形成、清除氧自由基和減輕腦水腫等作用[1]。我們之前的研究也發現，在傳統基礎治療方案上加用銀杏葉提取物可明顯改善急性腦梗死患者的血清超氧化物歧化酶、丙二醛、內皮素-1和血栓素B2的水平[2]，其作用機制可能與銀杏葉提取物能夠拮抗血小板活化因子引起的血小板異常聚集和血栓形成、降低全血黏度[3-4]、阻斷脂質過氧化過程[5]有關。除此之外，銀杏葉提取物中的黃酮類化合物還可刺激兒茶酚胺釋放并抑制其降解，同時刺激前列環素的生成，增加血管平滑肌中環磷酸鳥苷的含量，從而拮抗內皮素-1和血栓素B2的縮血管作用，使腦血管擴張，增加缺血區的供血[5]。銀杏葉提取物治療急性腦梗死時的不良反應較少，故現已廣泛用于該病的臨床治療。

1.2 治療蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage， SAH）

SAH是顱腦損傷患者死亡和病殘的重要原因。Kurtsoy等[6]進行的一項研究發現，對SAH所致血管痙攣的成年雜交狗模型隨機給予鹽水治療（對照組）或銀杏葉提取物治療（治療組），8 d后對照組狗的基底動脈直徑從第0天的（1.95±0.16）mm縮減至（1.11±0.07）mm，而治療組狗的基底動脈直徑僅從第0天的（2.01±0.17）mm縮減至（1.72±0.16）mm，兩組狗的血管縮減率分別為43.1%和15.1%，差異具有顯著統計學意義，提示銀杏葉提取物對腦部血管有明顯的擴張作用。Sun等[7]進行的動物實驗也顯示，銀杏葉提取物可改善實驗性SAH后腦血管痙攣大鼠的腦血流，其機制可能與銀杏葉提取物能夠抑制SAH后血清和腦組織中的一氧化氮含量有關，也可能與銀杏葉提取物能夠拮抗SAH后內皮素-1水平的病理性升高有關。劉旭等[8]將80例外傷性SAH患者隨機分為對照組和治療組，然后分別給予常規治療和再加用銀杏葉提取物治療，14 d后比較兩組的臨床療效和患者腦脊液中S100B蛋白含量的變化，結果發現治療組的臨床總有效率顯著高于對照組，且治療組患者腦脊液中的S100B蛋白含量在入院5 ～ 14 d間明顯低于對照組，表明銀杏葉提取物可緩解SAH引起的腦血管痙攣并可減輕腦水腫。

1.3 治療阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）

AD是一種起病隱匿的進行性神經系統退行性疾病，臨床上以漸進性認知功能障礙和人格精神異常為主要表現。隨著社會人口老齡化，AD的發病率逐年上升，給患者、家庭和社會帶來了極大負擔，而目前并無特別有效的治療方法。陳紅輝等[9]進行的研究通過水迷宮和避暗實驗等學習和記憶行為訓練以及生化指標檢驗發現，銀杏葉提取物可明顯提高老齡癡呆鼠腦海馬區的乙酰膽堿含量、加快神經沖動傳導、易化突觸傳遞，顯著改善癡呆鼠的學習和記憶功能障礙，且此效應呈劑量依賴關系。國外一項薈萃分析結果顯示，對AD、血管性癡呆和混合性癡呆患者進行最少12周的治療后，與安慰劑組相比，銀杏葉提取物治療組患者的日常生活能力雖沒有顯著變化，但認知功能障礙獲得顯著改善，且不良反應無明顯差異[10]。Vellas等[11]對2 854名70歲以上因記憶力問題而咨詢醫生的老人進行了長達5年的隨訪，其中1 406人服用銀杏葉提取物（2次/d、120 mg/次），另外1 414人服用相同口味的安慰劑。研究者應用標準測試方法定期評估被隨訪者的記憶力、腦功能和癡呆狀態，5年后發現，服用銀杏葉提取物者中有61人被診斷為AD患者，而安慰劑組中有73人被診斷為AD患者，兩組數據在統計學上沒有顯著差異。因此，目前對銀杏葉提取物預防AD的作用尚存爭議，需予進一步研究。

1.4 治療帕金森病

帕金森病的傳統治療以多巴胺替代療法為主，左旋多巴及其復方制劑是主要治療用藥，但隨著帕金森病的進展，用藥劑量需逐漸增加，且長期用藥會帶來晨僵少動、開-關現象和異動癥等不良反應。國內外多項研究發現，銀杏葉提取物可使帕金森病大鼠的黑質細胞功能減退、甚至死亡，同時降低病損性細胞的凋亡速度[12-16]。衛飛等[17]進行的一項研究將帕金森病患者分為對照組和實驗組，對對照組患者采用傳統的多巴絲肼片治療，對實驗組患者則還加用銀杏葉提取物治療，結果發現實驗組患者的黑質二價金屬離子轉運蛋白水平下降更為明顯，且認知功能改善也更為顯著。此外，銀杏葉提取物還可減輕左旋多巴治療的不良反應[11]，其機制可能與能保護黑質細胞、抑制自由基產生、防止線粒體DNA損傷及其功能形態改變有關。

2 用于治療周圍神經病

Taliyan等[18]研究發現，銀杏葉提取物能減輕糖尿病大鼠的熱痛覺過敏和機械性疼痛，這可能與其能減輕氧化損傷、恢復抗氧化酶水平有關。Park等[19]進行的一項研究顯示，對由長春新堿引起的周圍神經病大鼠給予銀杏葉提取物治療后，該組大鼠的冷痛覺過敏較安慰劑治療組大鼠有顯著改善。糖尿病性周圍神經病及化療藥物所致周圍神經病變的發病機制雖尚未明確，但目前有多種假說，如神經纖維的滋養血管病變、高血糖水平引起血小板黏性增加造成的微循環供血不足、高血糖狀態使紅細胞可塑性降低引起的組織缺氧和化療藥物激活的機體氧化應激狀態等。銀杏葉提取物因具有清除氧自由基、抑制細胞膜脂質發生過氧化反應、刺激前列環素和內皮舒張因子生成以及拮抗血小板活化因子等作用，故可在周圍神經病變治療中發揮抗氧化、降低血黏度、改善微循環的效果。

3 結語

綜上所述，銀杏葉提取物用于治療神經系統疾病有一定的效果，但確切的作用機制尚無定論，仍需進行進一步的深入研究。

參考文獻

[1] Yin B， Xu Y， Wei R， et al. Ginkgo biloba on focal cerebral ischemia： a systematic review and meta-analysis [J]. Am J Chin Med， 2014， 42（4）： 769-783.

[2] 程果， 姚晨玲. 銀杏葉提取物治療急性腦梗死的療效分析[J]. 中國臨床醫學， 2014， 21（5）： 520-522.

[3] 潘桂生. 銀杏葉治療缺血性腦卒中的臨床效果[J]. 中國保健營養， 2012， 11（20）： 4601.

[4] 黃璞， 劉力強， 韓勇， 等. 銀杏葉提取物對中樞神經系統藥理作用的研究進展[J]. 中國醫院藥學雜志， 2005， 25（6）： 553-554.

[5] 王繡錦， 李芝靜. 銀杏葉制劑治療缺血性腦血管病的研究進展[J]. 河北醫藥， 2009， 31（22）： 3132-3134.

[6] Kurtsoy A， Canbay S， Oktem IS. Effect of EGb-761 on vasospasm in experimental subarachnoid hemorrhage [J]. Res Exp Med （Berl）， 2000， 199（4）： 207-215.

[7] Sun BL， Xia ZL， Yang MF， et al. Effects of Ginkgo biloba extract on somatosensory evoked potential， nitric oxide levels in serum and brain tissue in rats with cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage [J]. Clin Hemorheol Microcirc， 2000， 23（2-4）： 139-144.

[8] 劉旭， 匡濤， 廖洪民， 等. 銀杏葉注射液對外傷性蛛網膜下腔出血患者療效及腦脊液S100B的影響[J]. 中國實用神經疾病雜志， 2015， 18（8）： 24-25.

[9] 陳紅輝， 孫圣剛， 劉安求， 等. 銀杏葉提取物改善學習記憶障礙的實驗研究[J]. 華中科技大學學報：醫學版， 2002， 31（5）： 518-521.

[10] Weinmann S， Roll S， Schwarzbach C， et al. Effects of Ginkgo biloba in dementia： systematic review and meta-analysis[J/OL]. BMC Geriatr， 2010， 10： 14 [2015-11-02]. http：//www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2846949/pdf/1471-2318-10-14.pdf.

[11] Vellas B， Coley N， Ousset PJ， et al. Long-term use of standardised Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimers disease （GuidAge）： a randomised placebocontrolled trial [J]. Lancet Neurol， 2012， 11（10）： 851-859.

[12] 曹非， 孫圣剛， 王濤， 等. 銀杏葉提取物抑制左旋多巴神經毒性作用實驗研究[J]. 華中科技大學學報：醫學版，2002， 31（2）： 174-177.

[13] 郭建敏， 孫國兵， 陳小奇， 等. 銀杏葉提取物對帕金森病大鼠多巴胺能神經元的保護作用[J]. 武漢大學學報：醫學版， 2011， 32（4）： 446-448.

[14] 巴曉紅， 劉英. 銀杏葉提取物及銀杏總內酯對帕金森病大鼠黑質神經元損傷的保護作用[J]. 中國臨床康復， 2006， 10（11）： 39-41.

[15] 馮建軍， 李雅麗， 侯辰， 等. 銀杏葉提取物對帕金森病模型大鼠多巴胺神經元的保護作用[J]. 西安交通大學學報：醫學版， 2011， 32（6）： 783-786.

[16] Kim MS， Lee JI， Lee WY， et al. Neuroprotective effect of Ginkgo biloba L. extract in a rat model of Parkinsons disease[J]. Phytother Res， 2004， 18（8）： 663-666.

[17] 衛飛， 帥杰， 申林， 等. 銀杏葉提取物對帕金森患者血清黑質DMT1、葡萄糖調節蛋白75及神經功能的影響研究[J]. 中國生化藥物雜志， 2015（8）： 72-74.

[18] Taliyan R，Sharma PL. Protective effect and potential mechanism of Ginkgo biloba extract EGb 761 on STZinduced neuropathic pain in rats [J]. Phytother Res， 2012， 26（12）： 1823-1829.

[19] Park HJ，Lee HG，Kim YS， et al. Ginkgo biloba extract attenuates hyperalgesia in a rat model of vincristine-induced peripheral neuropathy [J]. Anesth Analg， 2012， 115（5）： 1228-1233.