干擾素的抗腫瘤作用機制

高晶 袁淑杰 關錄凡 李國軍 王瑩 李鄭武

（哈藥集團技術中心 黑龍江哈爾濱 150500）

干擾素的抗腫瘤作用機制

高晶 袁淑杰 關錄凡 李國軍 王瑩 李鄭武*

（哈藥集團技術中心 黑龍江哈爾濱 150500）

干擾素自發現以來，在抗病毒疾病、抗腫瘤以及增強機體免疫調節能力等臨床上取得了廣泛的應用，本文僅對其抗腫瘤作用機制進行綜述。

干擾素 抗腫瘤 作用機制

1957年,Isaacs和Lindenmann在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感病毒的干擾現象時發現流感病毒感染的雞胚能產生一種細胞因子,能干擾病毒的復制,因此命名為干擾素（interferon,IFN）。自干擾素發現以來,在抗病毒疾病、抗腫瘤以及增強機體免疫調節能力等臨床上取得了廣泛的應用,本文僅對其抗腫瘤作用機制進行綜述。

經過多年的臨床研究發現,干擾素的抗腫瘤作用機制主要有以下幾方面：

1 抑制腫瘤病毒增殖

Parmar S和Platanias LC在研究干擾素的臨床作用時發現,干擾素具有廣譜抗病毒作用,干擾素能抑制病毒的復制來達到抗腫瘤的作用。梁彥,魏熙胤,李凱等在研究干擾素聯合三氧化二砷誘導淋巴瘤細胞凋亡的研究中發現,干擾素對病毒感染的淋巴瘤細胞增殖抑制與干擾素抑制病毒有關。

2 抑制癌基因的表達

Jiang Hongping,Lin JiaoJiao,Tao Jing等研究發現,干擾素可抑制癌基因cerhB2和p185的正常表達,下調c-myc基因的轉錄,下調p2 1表達,從而可抑制腫瘤細胞的生長。Ramana CV, Grammatikakis N,Chernov M和Kominsky SL,Hobeika AC, Lake FA等發現干擾素α可以抑制cmyc、HER-2/neu等癌基因的表達。有些學者研究也發現干擾素也可抑制某些病毒癌基因的表達,還可以阻斷原癌基因向癌基因轉變,發揮預癌和抗癌作用。

3 誘導腫瘤細胞凋亡

潘燁和鄭起研究發現干擾素能延長腫瘤細胞周期和促進細胞凋亡。干擾素α延長腫瘤細胞周期一方面是通過影響周期素依賴性蛋白激酶和周期素以及周期素依賴性激酶抑制蛋白等分子表達,引起細胞G0和G1期生長停滯。另一方面也可以通過下調癌基因c-myc表達以及抑制pRB 蛋白磷酸化來實現。

干擾素可引起多種腫瘤細胞凋亡,如宮頸癌SiHa細胞、肝癌Bel-7402細胞、乳腺癌細胞、人鼻咽癌細胞、喉癌細胞、骨巨細胞瘤細胞和非小細胞肺癌等。劉志勇,易堅,劉鳳恩于宏等研究表明干擾素誘導蛋白AIM2誘發乳腺癌細胞凋亡的研究中,通過建立建立Tet-Off誘導模式系統來誘發AIM2大量表達,MCF-7tTA-AIM2細胞為實驗組,MCF-7tTA-Luc細胞為對照組,WB法檢測AIM2在乳腺癌細胞株的表達及亞細胞定位,XTT Assay分析AIM2對細胞增殖的影響。文中建立的Tet-Off 誘導系統可使tTA結合到TRE,從而促進AIM2基因轉錄,進而使AIM2蛋白大量表達。隨誘導天數的增加AIM2表達量增加。AIM2大量表達后抑制抗凋亡蛋白-Bcl-xL表達,增加促凋亡蛋白-Bad、Bax,并且活化caspases進而造成DNA修復,蛋白PARP裂解,刺激線粒體促使細胞走向凋亡。

4 誘導腫瘤細胞的分化

孫福濤在應用9-順式維甲酸協同γ-干擾素體外誘導神經母細胞瘤分化、凋亡研究中發現,干擾素可下調MYCN表達,誘導細胞早期凋亡和壞死。與9-順式維甲酸聯合用藥,可以使腫瘤細胞G0-G1期細胞比率增加,S期細胞比率減少；對神經母細胞瘤細胞系的分化、生長抑制、凋亡和死亡能產生明顯作用,在小劑量的情況下即能起到顯著的治療效果。其協同作用的機制可能為以互補的方式共同下調MYCN和MDR1基因mRNA的表達,一方面可以達到抑制原癌基因繼續惡化的目的,另一方面可以預防耐藥性的產生,為其聯合應用于臨床提供理論依據和指導。

5 抑制腫瘤血管生成

雷燕,高倩,林艷林等研究干擾素與白介素對血管內皮細胞的調控的實驗中發現,干擾素可以抑制血管內皮細胞增殖、遷移和DNA的合成,起到抑制腫瘤血管生成的作用。劉鵬,俞松,昉侯等研究表明干擾素能導致血管瘤血管內皮細胞G1、G2期阻滯和凋亡,細胞凋亡率與藥物濃度存在劑量依賴關系。嚴俊,許東坡,葉建新在研究中發現,干擾素可抑制人肝細胞癌裸鼠移植瘤模型中腫瘤灶VEGF和bFGF的生成,減少灶內微血管的密度。

6 增強機體免疫調節能力

干擾素可調動機體免疫系統殺傷腫瘤細胞。干擾素能增強機體的細胞免疫功能,調節免疫細胞功能,增強T、B淋巴細胞功能,提高巨噬細胞的殺傷能力,激活NK細胞,殺傷腫瘤細胞。能夠調節機體體液免疫功能,加快抗體產生速度,增高抗體滴度,輔助殺傷腫瘤細胞。

7 與其他抗癌藥物的協同作用

耿春杰在三氧化二砷聯合干擾素對人黑色素瘤細胞A375的研究中發現,聯合用藥均對A375細胞有增殖抑制,并有效抑制腫瘤細胞的生長。隋文君,劉永蘭,雷小英等研究也發現,干擾素與5-氟尿嘧啶聯合使用具有協同抑制腫瘤細胞增殖的作用。

R73

A

1674-2060（2016）03-0229-01

高晶，女，碩士，高級工程師，主要從事生物藥的開發與研制工作。

李鄭武，男，博士，高級工程師，主要從事生物藥的開發與研制工作。