卵母細胞成熟與老化的研究進展

王玲，趙曉鵬，張文華，常飛，田颯，白瑋，連建華

(蘭州軍區蘭州總醫院生殖醫學中心，蘭州　730050)

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卵母細胞成熟與老化的研究進展

王玲，趙曉鵬*，張文華，常飛，田颯，白瑋，連建華

(蘭州軍區蘭州總醫院生殖醫學中心，蘭州730050)

【摘要】哺乳動物卵母細胞的發育與成熟是一個復雜的生物學過程，是生殖行為的關鍵，這一過程中的任何差錯都會導致卵母細胞發育異?；虿辉?。研究人類卵母細胞成熟與老化，對于了解人類胚胎發育特征以及認識反復流產、胚胎停育、不孕不育等疾病發病機制的具有重要意義。本文綜述了卵母細胞減數分裂的停滯與恢復、卵母細胞的核成熟、胞質成熟以及卵母細胞老化等方面研究。

【關鍵詞】成熟與老化；卵母細胞

(JReprodMed2016，25(3)：289-293)

哺乳動物卵母細胞的發育與成熟是一個復雜的生物學過程，是生殖行為的關鍵，這一過程中的任何差錯都會導致卵母細胞發育異?；虿辉?。因此，研究卵母細胞的生長發育，特別是卵母細胞的成熟與老化過程就顯得尤為重要。卵泡中的卵母細胞被長期阻滯在第一次減數分裂前期的雙線期，伴隨著卵泡的生長，卵母細胞開始生長發育。卵母細胞經過充分生長，在排卵前FSH和LH的協同作用下，完成核成熟與胞質成熟，只有核質都充分成熟的卵母細胞才可順利完成對精子的重編程而成功受精，并具備支持胚胎的能力[1]。成熟后的卵母細胞停滯于第二次減數分裂中期(MⅡ期)，直到受精或給予適當刺激時才能解除停滯并恢復第二次減數分裂。如果成熟卵母細胞不能及時受精，卵母細胞就會隨著時間的延長而發生老化，并引起卵母細胞表現出多種形態結構改變、功能狀態受損及發育能力下降，嚴重影響卵母細胞的受精、胚胎發育以及子代的健康狀態[2]。因此，研究人類卵母細胞成熟與老化對于理解人類胚胎發育特征以及對于反復流產、胚胎停育、不孕不育等疾病發病機制的認識與治療具有重要意義。本文將對卵母細胞減數分裂的停滯與恢復、卵母細胞的核成熟、胞質成熟以及卵母細胞老化等方面進行綜述。

一、卵母細胞減數分裂的停滯與恢復

大多數哺乳動物的卵母細胞在胎兒期已經開始進行減數分裂，并在出生前后停滯在第一次減數分裂前期的雙線期[3]。在青春期之后的生殖周期中，停滯在雙線期的卵母細胞被募集，在垂體促性腺激素FSH和LH分泌高峰的協同作用下逐漸恢復減數分裂、發生生發泡破裂、排出第一極體，完成細胞核成熟與胞質成熟，形成MⅡ期卵母細胞[4]。

1. 卵母細胞減數分裂的停滯：人類原始生殖細胞(PGCs)產生于胚胎發育早期，是發育為成熟生殖細胞的前體細胞。PGCs是一種具有多種分化潛能的干細胞，其形態、分子標記及體內分化潛能都類似于胚胎干細胞[5-6]。原始生殖細胞在遷移過程中經過細線期、偶線期、粗線期、雙線期，到達雙線期后期時其染色體散開，外包完整的核膜，第一次減數分裂發生停滯。雙線期的卵母細胞有一定的轉錄和翻譯能力，它合成了大量的RNA和蛋白質，為卵母細胞的生長發育奠定了基礎。此期在人類中持續時間較長，可達數十年之久[7-8]。

在青春期后的每個生殖周期中，伴隨著卵母細胞的生長發育，卵泡腔逐漸形成，顆粒細胞分化為兩種不同形式，即靠近卵泡壁的壁層顆粒細胞和圍繞卵母細胞的卵丘細胞。早期研究認為卵泡壁層顆粒細胞會產生一種小分子多肽類物質，稱為卵母細胞成熟抑制因子(OMI)，它有阻滯卵母細胞減數分裂的生理作用，但其對減數分裂的阻滯沒有種屬特異性，可以被LH解除[5，9]。

2010年，Zhang等[10]研究認為，卵母細胞減數分裂的抑制狀態是通過卵泡壁層顆粒細胞分泌的C-型鈉肽(NPPC)及其受體(NPR2)之間的協同作用來完成的。環腺苷酸(cAMP)和環鳥苷酸(cGMP)的高表達對維持卵母細胞處于減數分裂阻滯狀態發揮著極其重要的作用，而NPPC能增加cGMP和cAMP在卵丘細胞以及卵母細胞中的高表達，從而維持卵母細胞處于減數分裂抑制狀態。但是，OMI是否就等同于NPPC，還有待進一步的研究，因為NPPC和NPR2主要是維持完全生長卵泡減數分裂抑制[11]，而可能還有其它因子(比如卵泡液中的次黃嘌呤)維持小卵泡中卵母細胞減數分裂阻滯。卵泡細胞中高水平的NPPC和NPR2表達維持了LH峰到來之前減數分裂的阻滯，使卵母細胞得以充分生長和發育，對其核質同步化成熟發揮著重要的作用[10，12-13]。

2.卵母細胞減數分裂的恢復：減數分裂的恢復是一個復雜的生物學過程，卵母細胞的細胞核阻滯在第一次減數分裂前期雙線期的過程中，其細胞質進行充分的發育，伴隨著卵泡的逐漸生長，處于早期發育階段的原始卵泡被募集而開始加快生長。排卵前，LH和FSH協同作用于顆粒細胞，引起卵母細胞中cGMP和cAMP水平下調，卵母細胞恢復減數分裂、完成核成熟與胞質成熟并排卵[14]。

FSH的主要作用是促進卵泡生長發育，而LH的主要作用是促進排卵前卵母細胞的成熟和排卵[15]。在卵泡周期中，FSH和LH受體mRNA在卵泡壁層顆粒細胞和卵丘顆粒細胞均有表達，但是LH受體mRNA在早期卵泡中的卵丘細胞上處于低水平表達。隨著卵泡的生長，尤其是在排卵前的大卵泡中，由于FSH的刺激使LH受體mRNA在卵丘細胞上的表達升高[4，11-12]。

由于FSH和LH受體存在于顆粒細胞和卵丘細胞上，而卵母細胞上無表達，表明促性腺激素是通過顆粒細胞的介導來完成對卵母細胞的刺激作用[4]。研究認為促性腺激素可誘導卵丘細胞的擴張，中斷了其與卵母細胞之間的縫隙連接，使減數分裂抑制物不能輸入卵母細胞，從而導致卵母細胞減數分裂的恢復。另一方面，促性腺激素可誘導卵丘細胞產生一些促進卵母細胞減數分裂恢復的物質，從而加速卵母細胞減數分裂的恢復[13，16]。

此外，其他機制，比如cGMP非依賴性的PDE3A活化以及其他的LH和FSH通路，可能也一起參與卵母細胞減數分裂的恢復調控，共同促進抑制在GV期的卵母細胞恢復減數分裂成熟[11]。

二、卵母細胞的成熟

在人青春期(動物為初情期)后的每個生殖周期中，部分卵泡啟動發育，卵母細胞進入迅速生長階段，此時卵母細胞的核增大，核仁空泡化程度增加，原始卵泡在生長過程中經腔前卵泡變為有腔卵泡。在早期有腔卵泡階段，卵母細胞核停止轉錄活動，發生核仁的致密化，卵母細胞在該期的代謝活動主要以細胞質為主，整個細胞體積增大，細胞質內合成了大量的蛋白質和脂滴等營養物質，這為卵母細胞第一次減數分裂的恢復、成熟、受精以及早期胚胎的發育等奠定了基礎。排卵前夕，由于促性腺激素的刺激，卵泡內的卵母細胞恢復減數分裂，發生生發泡破裂后，很快排出第一極體，并停滯在MⅡ期，等待受精[12]。這種始于GVBD，完成于第二次減數分裂中期，最終形成具有受精能力卵母細胞的過程就叫卵母細胞成熟。卵母細胞成熟的進程是涉及核成熟與胞質成熟的復雜生物學過程[17]，只有核成熟與胞質成熟都完成的卵母細胞才具備成功受精和支持胚胎發育的能力。

1. 核成熟：伴隨著卵泡的生長發育，卵母細胞的核功能逐漸被激活。從原始卵泡中的卵母細胞到早期有腔卵泡階段的卵母細胞，染色質解聚，呈高度疏松狀，有明顯的核膜和核仁，核仁是由纖維中心、致密纖維組分和顆粒組分構成的纖維網狀結構，空泡核仁發生致密化，rRNA在核仁中合成并進行儲存[8]。核仁逐漸致密化，只有核仁完全致密化，核仁周圍有染色質相伴分布時，卵母細胞的減數分裂才能恢復[18]。隨著卵母細胞的逐漸發育，核孔復合體消失，染色體擴散并凝集在核膜內緣；然后發生核膜破裂，核內物質與核質混合，此過程被稱為生發泡破裂[12，19]。卵母細胞發生生發泡破裂后，很快便完成第一次減數分裂，并排出第一極體，形成MⅡ期卵母細胞。至此，卵母細胞完成核成熟。

2. 胞質成熟：在卵母細胞完成核成熟的過程中，其胞質也會發生許多與成熟有關的變化。胞質成熟比核成熟要復雜得多且不易觀察，主要包括胞質內各細胞器形態改變和功能建立、mRNA與蛋白質的積累以及細胞代謝方面的變化等[20-21]。

通過大量的研究發現，在卵母細胞成熟的過程中皮質顆粒(CGs)的分布會發生規律性變化，在未成熟卵母細胞中胞質內的CGs主要分布在皮質區，而成熟卵母細胞中CGs在質膜下呈單層排列，并將此作為卵母細胞胞質成熟的重要指標[21-22]。隨著研究的深入，人們發現卵母細胞內CGs分布存在明顯的極性，CGs在成熟卵母細胞內的大部分區域都呈單層排列，但是在第二次減數分裂紡錘體所在的區域，其質膜下不存在CGs，這個區域稱為無CGs區(CGFD)。有研究認為這個CGFD是由于CGs的過早外排造成，并將此作為卵母細胞胞質成熟的另一個重要指標[12，23]。

卵母細胞在體外成熟的過程中，隨著減數分裂的完成，卵母細胞的形態及胞質內細胞器的形態和分布也會發生與核成熟同步的變化[24]。在未成熟的卵母細胞中，卵周隙尚未形成，在卵膜表面有大量長形的微絨毛分布，并且垂直插入透明帶內。線粒體、高爾基體、內質網、皮質顆粒等細胞器不斷豐富和增多，并逐漸向皮質區遷移，聚集成一個“細胞器帶”。此時的線粒體主要以長條狀和圓形為主，呈簇狀分布在皮質區，小泡和脂滴分布在線粒體的周圍，CGs均勻分布在整個胞質中[12，20，25]。

在成熟卵母細胞中，除CGs向質膜下遷移形成單層之外，卵母細胞內的其他細胞器均遷移至中央區，這種排列狀態使得皮質區出現一個“細胞器空虛帶”[26]。線粒體從長條狀和圓形變為帽狀結構，小泡和脂滴的體積增大，與線粒體相伴而行。卵膜和透明帶之間出現卵周隙，微絨毛數量減少并從透明帶中撤出，全部倒伏在卵膜表面。粗面內質網數量減少，而滑面內質網數量增加，囊池膨大，形態不規則[20，25]。

3.核質同步成熟：在卵母細胞成熟過程中，核成熟與胞質成熟都是至關重要的，核成熟是精子獲能、穿越透明帶、進入卵母細胞的前提，而胞質成熟是卵母細胞受精和胚胎發育的物質基礎[23，24]。卵母細胞的核成熟與胞質成熟并非同步，并且核成熟不完全依賴于胞質成熟，即核成熟的完成并不能保證細胞質的完全成熟。但是，核成熟與胞質成熟是互相獨立又互相依賴和促進的一個整體，核成熟影響著胞質成熟，而胞質成熟對核成熟又具有促進作用。細胞核的成熟依賴于細胞質結構的變化，細胞質的成熟又需要細胞核的完全成熟[12]。只有達到充分核成熟和胞質成熟的卵母細胞才可順利完成對精子的重編程而成功受精，并獲得后期的發育能力[27]。

三、卵母細胞老化

雖然哺乳動物卵母細胞完成生長和成熟需要數月甚至數年時間，但是其最佳受精時間卻不超過10 h，相當短暫[28]。若核質成熟都完成的卵母細胞在輸卵管(體內)或培養液(體外)中停留時間過長而不能及時受精或激活，卵母細胞將經歷時間依賴性的老化過程[2]。卵母細胞老化是一個復雜的、不可逆的生物學過程，主要表現為孤雌激活和細胞凋亡。老化會引起包括人在內的哺乳動物卵母細胞的多種形態結構改變和機能狀態下降，包括DNA受損斷裂、對刺激的敏感性增加、受精率下降、多精受精、孤雌激活、線粒體結構異常、部分皮質顆粒外排、細胞膜完整性受損和通透性下降、透明帶硬化、胚胎發育遲緩等[29-30]。有研究已經證明，老化卵母細胞受精后出生的子代小鼠會出現神經敏感、精神異常、生育能力下降和壽命縮短等現象[31]。目前，隨著體外受精、卵胞漿內單精子注射(ICSI)等輔助生殖技術的廣泛應用，卵母細胞老化已經成為顯著制約這些技術發展的一個重要因素。

絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)與成熟促進因子(MPF)在哺乳動物卵母細胞減數分裂過程中發揮著重要作用，兩者的激活和/或失活導致了減數分裂的啟動、阻滯和完成。Qiao等[32]通過免疫蛋白印跡技術證明，排卵后老化的小鼠MⅡ期卵母細胞MPF活性會隨著老化程度的加劇而顯著降低。Keefe等[33]對體外培養豬卵母細胞的研究發現，MAPK和MPF活性會隨著培養時間的延長而也逐漸降低?，F認為MAPK與MPF失活是克服中期阻滯和受精后原核核膜組裝的重要前提，MPF的活化和失活均早于MAPK[34-35]。

凋亡是老化卵母細胞的主要表現形式和退化方式[36]，凋亡的一個顯著特點就是卵母細胞染色體DNA的降解[30]。細胞凋亡過程中，在內源性核酸內切酶的作用下，染色體DNA在組蛋白寡聚核小體之間的連接部位被切斷，形成約180～200 bp整倍數的DNA片段[37]。而趙曉鵬等[30]的研究結果也表明，卵母細胞老化程度越嚴重，其DNA斷裂就會越徹底，從而造成老化卵母細胞質量下降。

卵母細胞的老化是在一系列蛋白的協同調控下完成的，其中B細胞淋巴瘤基因-2(Bc1-2)家族蛋白是在卵母細胞凋亡過程中起關鍵作用的一類蛋白質。它通過與其它凋亡相關因子的協同作用調控著線粒體結構與功能的穩定性，發揮著細胞凋亡主開關的作用[38]。隨著卵母細胞的逐漸老化，抗凋亡蛋白 Bcl-2的mRNA 和蛋白水平會顯著下降[39]，導致無法阻止卵母細胞的凋亡，直接或間接地引起MPF和MAPK活性的下降以及紡錘體檢驗點蛋白(MAD2)表達的降低[40-41]，從而啟動卵母細胞的凋亡。凋亡程序啟動后，染色體DNA在核酸內切酶的作用下降解[38]。另外，伴隨著Bcl-2表達水平的下降，促凋亡因子Bax在卵母細胞中的表達逐漸上升，從而進一步促進卵母細胞凋亡進程的加劇[42-43]。

由此可見，卵母細胞成熟與老化是一個涉及多方面變化的復雜生物學過程，只有細胞質和細胞核都完全成熟的卵母細胞才具備成功受精并支持后期胚胎發育的能力。若成熟的卵母細胞不能及時受精而發生老化，同樣會嚴重影響卵母細胞的受精和胚胎發育。因此，在實踐中我們應調控好卵母細胞的核質同步成熟與老化之間的關系，提高卵母細胞的質量，以便更好的服務于我們的生產與生活。

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[編輯：郭永]

Research progress of maturation and aging of oocyte

WANGLing，ZHAOXiao-peng*，ZHANGWen-hua，CHANGFei，TIANSa，BAIWei，LIANJian-hua

CenterofClinicalReproductionMedicine，LanzhouGeneralHospitalofLanzhouMilitaryAreaCommand，PLA，Lanzhou730050

【Abstract】Maturation and development of oocyte is a complex biologic process in mammalian，which is the key event in the reproductive process. Any errors in this process can lead to the oocyte developmental abnormalities or infertility. Research of maturation and aging of oocyte is important for understanding the characteristics of human embryonic development and the pathological mechanism of recurrent miscarriage，embryo development arrest，infertility and other diseases. This paper reviews the research progress of oocyte meiotic arrest and resumption，oocyte nuclear maturation，oocyte cytoplasmic maturation and aging.

【Key words】Maturation and aging；Oocyte

【作者簡介】王玲，女，甘肅天水人，博士，副主任醫師，生殖醫學專業.(*通訊作者)

【基金項目】蘭州軍區醫藥衛生科研項目(CLZ14JB08)

【收稿日期】2015-06-14；【修回日期】2015-07-09

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.019