左心房心內膜去神經化射頻消融治療難治性血管迷走性暈厥的安全性和有效性研究

孫巍，鄭黎暉，姚焰，喬宇，侯炳波，吳靈敏，郭金銳，張澍

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左心房心內膜去神經化射頻消融治療難治性血管迷走性暈厥的安全性和有效性研究

孫巍，鄭黎暉，姚焰，喬宇，侯炳波，吳靈敏，郭金銳，張澍

摘要

關鍵詞暈厥，血管迷走性；心內膜；導管消融術

作者單位：100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心律失常診治中心

Email:ianyao@263.net.cn

Safety and Efficacy of Left Atrial Endocardial Vagal Denervation Catheter Ablation for Treating the Patients With Refractory Vasovagal Syncope

SUN Wei,ZHENG Li-hui,YAO Yan,QIAO Yu,HOU Bing-bo,WU Ling-min,GUO Jin-rui,ZHANG Shu.
Center of Arrhythmia,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMC,Beijing(100037),China
Corresponding Author:YAO Yan,Email:ianyao@263.net.cn

Abstract

Objective:To explore the safety and efficacy of left atrial(LA)endocardial vagal denervation catheter ablation for treating the patients with refractory vasovagal syncope(VVS).

Methods:A total of 57 consecutive refractory VVS patients with severe symptom and positive response to head-up tilt test(HUT)were enrolled.There were 22 male at the mean age of(43 ± 13)years.The patients had no response or couldn’t tolerate routine treatment.LA model was re-established by three-dimensional mapping system,10 patients received highfrequency stimulation technique for ganglionated plexi(GP)ablation and 47 received regional catheter ablation at 5 anatomic sites of GP for LA endocardial vagal denervation treatment.In-operative vagal response including hypotension,sinus bradycardia or asystole were observed,the endpoint of ablation was abolition of evoked vagal reflexes.Periodical follow-up was conducted to record the syncope recurrence and to re-examine ECG and HUT in all patients.

Results:There were 52/57(91.2%)patients had positive vagal response by radiofrequency application and reached the endpoint of ablation;4 patients couldn’t receive obvious evoked vagal reflexes.During(36 ± 22)months follow-up period,there were 52(91.2%)cases without syncope recurrence,11 cases still having palpitation,amaurosis and dizziness as the precursors of syncope while the symptoms were much better then they were before.No complication occurred.

Conclusion:LA endocardial vagal denervation catheter ablation is a safe and effective method for treating the patientswith refractory VVS,it may also effectively prevent VVS recurrence.

Key words Syncope,vasovagal;Endocardium;Catheter Ablation

(Chinese Circulation Journal,2016,31:254.)

血管迷走性暈厥（vasovagal syncope，VVS）是由于體位改變、緊張等各種誘因通過迷走神經介導反射導致的血壓降低、心率減慢伴有短暫性意識喪失。迷走神經張力病理性增高是VVS的發病基礎[1]。近年來發現，心臟迷走神經的換元中樞主要分布于在心外膜脂肪墊內的自主神經節（ganglionated plexi,GP）中[2]。其他學者和我們的初步研究提示，通過選擇性消融心臟GP能降低VVS患者的迷走神經張力、緩解暈厥癥狀[3-5]。本研究報道57例難治性VVS患者行左心房心內膜GP消融的結果，評價其安全性和有效性。

1　資料與方法

研究對象：連續入選我院就診的傾斜試驗結果為陽性的難治性VVS患者57例，其中男性22例（38.6%），平均年齡（43±14）歲，中位暈厥次數9 （4～15）次。無合并高血壓或器質性心臟病。所有患者的一般臨床資料詳見表1。

表1　57例患者的一般臨床資料（±s）

表1　57例患者的一般臨床資料（±s）

注：*：中位數（P25，P75） 表示。1 mmHg=0.133 kPa

項目　數值年齡(歲)　43±14男性[例(%)]22(38.6)暈厥病史(年)*　3.0(2.0,5.0)暈厥總次數*　9(4,15)術前1年暈厥次數*3(2,5)出現前驅癥狀[例(%)]47(82.4)暈厥所致摔傷[例(%)]35(61.4)傾斜時發生暈厥的時間(min)　28±12基礎試驗階段出現暈厥[例(%)]43(78.1)心率下降(次/min)　42±14收縮壓下降(mmHg)　36±27舒張壓下降(mmHg)　27±18臥位心率(次/min)　74±11臥位收縮壓/舒張壓(mmHg)　112±10/69±8左心房內徑(mm)　31±3左心室舒張末徑(mm)　46±3左心室射血分數(%)　64.3±4.0

入選方法：所有患者入選前發作暈厥≥3次，且半年內至少發作過1次暈厥。在接受射頻消融治療前，所有患者在傳統治療（增加水鹽攝入和功能鍛煉）的基礎上均接受藥物治療，其中有21例患者服用普萘洛爾（20 mg，3次/d），24例服用美托洛爾（25 mg，2次/d），10例患者服用米多君（5 mg，2 次/d），2例服用氟氫可的松（0.1 mg，2次/d）。57例患者在上述治療后均復發暈厥，平均復發時間為（3.0±1.5） 個月。

排除標準：入選患者均排除其他原因所致的暈厥，包括體位性低血壓、主動脈瓣狹窄、病態竇房結綜合征、高度房室傳導阻滯、室性心律失常、肺動脈高壓、肥厚型心肌病、短暫性腦缺血發作、癲癇、腦梗死或腦出血后遺癥、鎖骨下靜脈竊血綜合征及藥物誘發的暈厥等。此外，6周內的心肌梗死、嚴重心功能不全（紐約心臟協會心功能Ⅲ～Ⅳ級）、糖尿病、神經系統疾病、既往外科手術病史及心臟超聲心動圖或左心房計算機斷層攝影術（CT）發現左心房血栓者也排除在外。

傾斜試驗：術前早晨空腹狀態下行傾斜試驗?；A試驗為傾斜角度至70°保持30 min；藥物激發試驗為舌下含服硝酸甘油片0.25 mg，最長持續20 min，直至出現陽性反應。陽性反應定義為血壓下降[收縮壓≤80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≤50 mmHg]，或平均動脈壓下降≥25%和（或）心率減慢（竇性心動過緩<50次/min、竇性停搏代以交界性逸搏心律，一過性Ⅱ°及以上房室傳導阻滯或心臟停搏>3 s），且患者出現接近暈厥（面色蒼白、胸悶出汗、聽力減退、反應遲鈍或黑朦）或暈厥癥狀。

電生理檢查及左心房GP定位：（1）局麻下常規穿刺靜脈放置冠狀靜脈竇及右心室電極。采用64導電生理記錄儀（Lab-system,Bard Electrophysiology公司，美國），心內電圖濾波頻帶寬為30～500 Hz。穿房間隔將8 mm的大頭消融電極導管（IBI，St Jude Medical公司，美國）送入左心房。在非接觸標測系統（EnSite-Array，St Jude Medical公司，美國）或接觸式標測系統（EnSite-NavX，St Jude Medical公司，美國）指導下行左心房的三維解剖重建。（2）本組的10例患者采用大頭消融導管遠端電極于左心房和肺靜脈近端行高頻刺激（20 Hz，10～20V，5 ms）定位GP[3,6]，采用MicroPace刺激儀（Micropace EP公司，澳大利亞）。刺激部位為左心房常見的5個GP區域，包括左心房頂部的左上肺靜脈和左心耳間嵴部的GP（左上GP）、左下肺靜脈和左心耳之間的GP（左側GP，鄰Marshall韌帶附近）、左下肺靜脈下方的GP（左下GP）、右上肺靜脈前壁的GP（右前GP）和右下肺靜脈下方的GP（右下GP）。將標測到的GP標記于左心房三維模型上。47例患者采用解剖法定位GP，定位方法同參考文獻 [7]，于上述5個GP常見的分布區域進行消融放電定位GP。（3）高頻刺激或消融即刻出現一過性的心室停搏、房室傳導阻滯或竇性心率下降≥50%定義為迷走反應陽性和GP的有效刺激位點[3]。

GP消融：在高頻刺激確定的GP放電，采用溫控射頻消融，溫度上限60℃，功率上限60 W，每次放電至少60 s。消融后數秒內出現迷走反應者為有效消融部位。消融依次按左上GP、左側GP、左下GP、右前GP和右下GP進行，并標注于左心房三維模型上。消融終點為所有GP的迷走反應消失。術中備用右心室起搏，以防止迷走反應所致的心室停搏。

術后隨訪：術后留院觀察1 d，口服阿司匹林（100 mg，1次/d）1個月。術后3個月及12個月復查傾斜試驗及動態心電圖檢查評估迷走神經張力，并于術后3、6、12、24及36個月行門診或電話隨訪了解癥狀發作情況，包括是否發生暈厥及相關的摔傷、暈厥前兆等臨床事件。對于僅發生頭暈、乏力、出汗等暈厥前兆癥狀不診斷為暈厥復發。觀察患者是否出現心悸、腹痛或腹脹等情況。記錄術后3、12個月的動態心電圖數據，應用心電數據分析軟件（MIC-12H，Jinke Medical公司，中國）分析手術前后心率變化、時域及頻域變異性指標。

統計學處理：采用SPSS 13.0軟件包進行統計學分析。連續性變量以均數±標準差表示，離散性變量以比值表示。正態性檢驗采用Kolmogorov-Smimor法，非正態分布變量以中位數（P25，P75）表示。術前和術后的每年暈厥前兆發作次數及心率變異性參數通過配對樣本t檢驗進行比較。術后暈厥的復發率通過Kaplan-Meier生存曲線分析。雙側檢驗P<0.05為差異有統計學意義。

選用30cm×20cm的黃色板誘殺蚜蟲，懸掛在植株上方20cm處，以懸掛30塊/667m2～35塊/667m2黃板為宜。

2　結果

術前傾斜試驗結果：57例患者術前傾斜試驗均為陽性，試驗中均出現心率和血壓迅速下降，從試驗開始至出現暈厥平均耗時（28±12）min，心率平均下降（42±14）次/min，收縮壓平均下降（36±27）mmHg，舒張壓平均下降（27±18） mmHg。根據傾斜試驗的結果，57例患者中有心臟抑制型37例、血管抑制型2例、混合抑制型18例。左心房構建模型耗時（6.4±2.0） min。

GP定位和消融結果：以大頭消融導管于左心房和肺靜脈口周發放高頻刺激確定GP，誘發出迷走反應的部位包括：左上GP、左側GP、左下GP、右前GP及右下GP。其中以左上GP和右前GP最常誘發出迷走反應。52例患者至少在上述一個位點可誘發出迷走反應。 5例患者于上述5個GP的解剖位置消融過程中均未誘發出明顯的迷走反應。57例患者中，52例（91.2%）患者標測消融了左上GP，19例（33.3%）消融了左側GP，18例（31.6%）消融了左下GP，25例（43.8%）消融了右前GP，11例（19.3%）消融了右下GP。消融即刻均出現了迷走反應和血壓迅速下降（圖1）。所有消融部位均放電直至迷走反應消失，每處至少放電1 min。消融放電（22.5±6.1）次達到左心房心內膜的去神經化，平均放電時間（7.1±2.5）min，手術時間（48.5±5.9）min，曝光時間（5.9±2.8）min。所有患者均無手術并發癥發生。

圖1　1例患者于左心耳及左上肺靜脈間的左上自主神經節消融時誘發出迷走反應，表現為4.233 秒的心臟停搏

消融后隨訪結果（圖2）：平均隨訪（36±22）個月，52例（91.2%）患者未再發生暈厥，其中有11例患者術后雖無暈厥發生但仍有暈厥前兆發生，術后每年暈厥前兆發作次數[（1.9±0.9）次/年]較術前[（6.2±5.5）次/年]明顯減低（P=0.028）。5例患者VVS復發。

術后57例患者復查傾斜試驗結果：術后3個月復查傾斜試驗顯示，37例（65%）患者呈陰性，20例（35%）患者仍呈陽性，但其誘發暈厥的平均時間均較術前延遲（8.8±4.1）min，其中6例患者由術前的基礎試驗陽性轉為硝酸甘油激發試驗陽性。5例術后VVS復發患者和11例術后仍有暈厥前兆的患者均呈陽性。41例術后未再發暈厥和暈厥前兆的患者中，29例患者于術后12個月復查傾斜試驗的結果與術后3個月的傾斜試驗結果比較差異無統計學意義（P<0.05）。5例術后VVS復發患者和11例術后仍有暈厥前兆的患者中，9例復查傾斜試驗，其結果與術后3個月的傾斜試驗結果比較差異無統計學意義（P<0.05）。

圖2　術后隨訪無暈厥復發的Kaplan-Meier曲線

57例患者消融術前、術后的心率變異性參數比較（表2）：術后1天和3個月的心率變異性參數較術前有明顯改善，而且這一結果持續至術后12個月。動態心電圖的頻域、時域指標較術前明顯降低，最快心率、最慢心率和平均心率較術前明顯增加。

表2 57例患者消融術前、術后的心率變異性參數比較（±s）

注：與消融術前比較*P<0.05

5例VVS復發的患者均為術中于所有GP部位均未誘發明顯迷走反應者。其中1例22歲女性因反復發作暈厥6年（3～10次/年），術前傾斜試驗為混合抑制型，發作后迷走反應可持續數日，需要持續多巴胺靜脈泵入維持3～4天后方可恢復至正常。消融術中于所有位點放電均未見明顯的血壓下降和（或）心率減慢反應。自術后2個月起再次反復發作暈厥（3～4次/月），術后3個月傾斜試驗結果仍呈陽性，并可見間歇性Ⅰ°及Ⅱ°房室傳導阻滯。因患者不愿重復傾斜試驗及行射頻消融治療，予以行閉環雙腔起搏器植入。植入起搏器后半年未再發生暈厥，但在由臥位至立位時仍有心悸、黑朦及頭暈等暈厥前兆癥狀發生。

3　討論

以往研究發現，肺靜脈口周尤其是左上肺靜脈與左心房交界處是左心房GP分布的關鍵區域。Chevalier等[9]通過對43例成人尸檢的研究發現，左心房GP主要分布在4根肺靜脈近端與心房交界處，左上GP多于右下GP，而且人類心房的神經支配在左心房多于右房。Armour 等[10]研究發現，左上和右前GP的神經節分布數量顯著多于左下和右下GP。Po等[6]發現，左上GP是左心房內神經節和神經元細胞分布密度最高的GP，對于房室結的自主神經調節起到“門戶”作用。Hou等[11]發現，刺激左上GP能引起心臟的負性變時和變傳導效應，消融左上GP后能顯著減輕這一效應。本組前期進行了大量的對房顫患者的消融研究[12-14]，在肺靜脈口周偏左心房側消融時迷走反應多見，絕大多數的迷走反應發生于左上GP，這與Pappone等[15]對房顫患者的臨床觀察及上述的病理解剖學研究結論一致。結合這些研究結果我們分析，上述Pachon、Scanavacca和Rebecchi等的研究中消融點主要集中于房間隔側的GP，而對于肺靜脈口周尤其是左上GP的消融程度較輕或未消融，這種不完全的去神經化作用可能是導致VVS術后暈厥復發的原因。

通過心房肺靜脈口周進行GP消融能治療VVS的機制與自主神經的組織學分布有關。Armour等[10]研究發現自主神經主要分布在位于肺靜脈等大血管附近的GP內。Tan等[16]發現，心臟自主神經的腎上腺素能與膽堿能神經密度在左心房內以左心房-肺靜脈連接處5 mm以內最高，高于肺靜脈遠段及左心房近端。研究發現，副交感神經的節后神經元細胞主要位于心臟神經節旁的心房壁內，對于心內膜消融較為敏感；而交感神經及感受器的神經元細胞分布遠離心臟，消融僅能破壞外周的神經纖維，易于形成神經纖維的再生[4]。本研究中經高頻刺激定位的神經節部位與解剖結構一致，絕大部分患者在此處消融即刻出現血壓和心率下降的迷走反應，去神經化后竇性心率增加。而且術后3個月及12個月復查傾斜試驗及臨床隨訪顯示大部分患者無暈厥發作，迷走神經張力無恢復，提示這種通過消融GP、徹底破壞心臟的副交感神經節的節后神經元就有可能消除心臟副交感神經的支配，而且消融療效可以維持較長時間。

5例VVS復發患者消融未成功的原因可能是術中高頻刺激及消融中均未誘發出迷走反應，無法確定GP的位置，不能徹底破壞GP?？赡芘c患者的副交感神經的節后神經元的分布遠離心房壁有關[17]。雖然經右側GP及心外膜GP消融可能提高消融成功率，但因考慮到在右側GP消融可能增加遠期房顫等房性心律失常的發生率[18]，因此未行右側GP消融。

總之，本研究發現，對于難治性VVS患者，通過確定左心房的自主神經節，針對GP進行消融放電，消融中先出現迷走反應，隨后能改善迷走神經功能，隨訪中暈厥及暈厥所致的摔傷發作減少，獲得理想的治療效果。在操作中未出現并發癥。術中最常誘發迷走反應的區域位于左上GP和右前GP，提示這2個GP可能在VVS的發病機制中扮演著更重要的角色。

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（編輯：許菁）

臨床研究

收稿日期：（2015-10-12）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）03-0254-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.012

作者簡介：孫巍 博士研究生 主要研究方向為心律失常疾病診斷及射頻消融治療 Email:sunwei_pumc@hotmail.com 通訊作者：姚焰

基金項目：首都臨床特色應用研究（Z121107001012014）

目的：探討左心房心內膜去神經化射頻消融治療難治性血管迷走性暈厥（VVS）的安全性和有效性。

方法：連續納入57例癥狀嚴重、傾斜試驗結果為陽性的難治性VVS患者，男性22例，平均年齡（43±14）歲，均對常規治療無效或無法耐受。57例患者均采用三維標測系統重建左心房模型，于左心房的5個自主神經節（GP）解剖分布區域消融，行左心房心內膜去神經化射頻消融治療，觀察消融術中出現血壓下降、竇性心動過緩或竇性停搏、交界性逸搏等迷走反應情況，消融終點為迷走反應消失。術后定期隨訪，記錄暈厥、暈厥前兆的發生情況并復查動態心電圖和直立傾斜試驗。

結果：52例（91.2%）患者在消融中誘發出迷走反應，并達到消融終點，5例患者未能誘發出明顯的迷走反應。平均隨訪（36±22）個月，52例（91.2%）患者未發生暈厥，其中11例仍有心悸、黑朦及頭暈等暈厥前兆發生，但術后每年暈厥前兆發作次數[（1.9±0.9）次/年]較術前[（6.2±5.5）次/年]明顯減低（P=0.028），自覺癥狀明顯改善。5例患者VVS復發。所有患者均無并發癥發生。

結論：左心房心內膜去神經化射頻消融治療難治性VVS安全、有效，能有效預防VVS復發。