阿奇霉素分散片的制備及質量研究

藺肇霞

摘 要：目的：本文主要對阿奇霉素分散片制備過程中采用的制備工藝進行分析，并且對其質量加以進一步的研究。方法：選取適當的片劑對其硬度以及溶出度等進行觀察，并且以此作為考察指標，從而得出一個相對優化的制備工藝，考察其穩定性。結果：在濃度為6%時，黏合劑的用量是45%，此時所配制的乙醇濃度為30%，并且液體香精的含量是1.3%，這時所獲得的制備處方是最有效的，能夠達到合理化的效果。結論：阿奇霉素分散片在制備的過程中需要掌握一定的制備工藝，這樣才能達到質量的要求，并且保證生產工藝的穩定性。

關鍵詞：阿奇霉素分散片；工藝優化；質量

在阿奇霉素分散片的制備過程中，阿奇霉素是大環內酯類抗生素中的一種，與紅霉素相比，其在酸中具有更強的穩定性，可以讓生物利用度得到進一步的提升，在治療敏感菌造成的呼吸道等傳播性疾病的過程中具有十分顯著的效果，將阿奇霉素制備成分散片的形式，可以更加便于攜帶，并且能夠快速溶出，與一般片劑相比較，其效果是十分顯著的，一些患者在吞服過程中相對困難，采用分散片可以更方便服用，并且具有良好的口感，讓患者的依從性得到顯著的提高。在傳統制備的過程中，分散片在快速崩解過程中相對緩慢，所以要想對其得到進一步的優化，就要加強對處方以及崩解劑進行選擇，本文重點對阿奇霉素分散片的制備工藝優化進行了探討，希望其質量能夠得到進一步的提升。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高速剪切制粒機（重慶翰威迪科技有限公司）、CPM流化床（重慶翰威迪科技有限公司）、錐形整粒機（溫州制藥設備廠）；DP-30單沖壓片機（北京創博佳維科技有限公司）；電子分析天平（Mettler Toledo）；ZRS-8G藥物溶出儀（天津市天大天發科技有限公司）；Agilent1260高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；LIH-2型自動片劑硬度測試儀（美國先鋒制藥機械公司）。

1.2 試藥

阿奇霉素（淅江奧托康制藥公司），交聯羧甲基淀粉鈉（深圳優普惠發展有限公司），羥丙甲纖維素（泰安瑞泰纖維素有限公司），微晶纖維素（德國瑞登梅爾父子公司），乳糖（德國巴斯夫股份公司），薄荷液體香精（深圳波頓香料有限公司），滑石粉（廣西龍勝華美滑石開發有限公司），硬脂酸鎂（浙江湖州展望藥業有限公司），乙醇（江蘇太倉新太酒精有限公司）。

2 方法與結果

基礎處方：阿奇霉素250g，交聯羧甲淀粉鈉50g，乳糖56g，微晶纖維素80g，羥丙甲纖維素（HPMC）乙醇溶液適量，外加液體香精適量，滑石粉8g，硬脂酸鎂5g。按中國藥典2010年版二部方法進行含量、硬度和溶出度及分散均勻度附錄IA測定。

2.1 制備工藝

將原藥、交聯羧甲淀粉鈉、乳糖、微晶纖維素置高速剪切制粒機混勻，加黏合劑（2%HPMC乙醇溶液）制軟材，錐形濕法整粒機5mm篩網制濕粒，管道輸送至流化床中干燥，送風溫度50～72℃，物料溫度55～65℃，水份含量≤5%收粒，錐形干法整粒機3mm篩網整粒，加薄荷液體香精、滑石粉、硬脂酸鎂混勻壓片。

2.2 黏合劑濃度、用量的優化

在開展黏合劑濃度以及用量的優化實驗過程中，主要是選擇硬度、外觀以及脆碎度作為主要的考察對象，從中選取最為合適的條件，在影響因素中，主要包含以下幾個方面，一是黏合劑濃度，二是黏合劑用量，三是乙醇濃度，四是液體香精的用量，在上述四個影響因素中，取其中的三個作為不同的水平，參照相應的硬度、外觀以及分散均勻度作為考察指標，選用L9（34）正交試驗表安排試驗，目的是發現因素間的相互影響，找出各因子間的最佳配比，以改善片劑的綜合質量水平。

2.3 分散片制備工藝優化

2.3.1 原料粒度的優化

微細顆粒自身的溶解度會進一步加快，而飽和溶解度會隨之提高，因此具有較強的附著性，在胃腸道壁吸收的過程中，其吸收率也會隨之提高，在分散片與水相遇以后，可以迅速的崩解，由此產生分散體，因此在制備藥物以前大多都先采用微粉化的處理方式，本文中主要選擇的手段是將原材料進行粉碎，然后在100目下過篩的手段。

2.3.2 顆粒水分控制的優化

顆粒水分過高會造成黏沖，而水分過低又會造成裂片，影響片劑的外觀質量。試驗控制水分含量在5%左右。

2.3.3 潤滑劑用量優化

適量潤滑劑能夠有效解決黏沖問題，潤滑劑過少，會導致潤滑劑不能完全覆蓋顆粒表面，造成壓片黏沖；潤滑劑過多會造成裂片，影響片劑外觀質量。本試驗潤滑劑總量約3%。

2.4 質量考察

經優化的處方工藝進行三批生產，按2010版藥典進行含量、溶出度（6片藥丸平均累積溶出度）、分散均勻度及外觀各指標檢測，并與市售產品（批號20100601）進行對比研究。相比市售產品，本工藝產品溶出速度略快，但無顯著差異，但分散均勻度明顯較快。

2.5 加速試驗考察

按鋁塑復合膜包裝，成品在（40±2）℃、相對濕度（RH）75%±5%環境下放置6個月，作穩定性考察，測定指標包括含量、溶出度、分散均勻度、總雜峰總面積、外觀等，考察結果表明藥物試驗時間內各項指標無明顯變化，證明產品穩定，適合工業化生產。

3 討論

在常見的分散片制備過程中，主要是采用槽形混合機對濕粒進行制備，然后通過流化床以及烘箱對其進行干燥處理，以實現一步制粒的效果。在制粒的過程中具有相對均勻的特點，并且顆粒也十分結實，具有良好的流動性。但是不足之處在于分散片的均勻性不能得到有效的控制，所以需要對相關的制備工藝進行優化，在新的制備工藝中，應該從自身的特點出發，充分的考慮其質量。在新的制備工藝中，要將水分含量控制在5%以內，同時增加適當的潤滑劑大約為3%，這種優化的工藝并不會增加或減少原有的處方，而是采用新的生產工藝，將濕法高速剪切以及流化床聯用的工藝有機結合在一起，并且對黏合劑與固體物用量等情況進行有效的改良，從而獲得理想的配合比，這樣的處方才是最為優越的，能夠促進片劑質量以及工藝水平的進一步提升。

在制備的過程中，經常會出現這樣或那樣的問題影響著質量，例如通常情況下，硬度和分散片的均勻度是成反比例關系的，在壓力較小的情況下，硬度也會隨之減小，如果表面具有較高的空隙率，那么就更容易讓水分子進入其中，可以在短時間內進行崩解以及分散。如果壓力過小，那么反而會出現松片以及裂片的現象，造成外觀受到影響。

如果能夠確保分散片的均勻度，那么應該盡量保持其硬度的要求，在試驗過程中同時還發現，阿奇霉素所選用的原材料在特性上具有一定的特殊之處，就是具有黏滯的特點，在這種情況下，就造成不能正常的流動，那么極有可能發生黏沖的現象。所以在優化處方的過程中，應該對影響片劑硬度的因素進行全面綜合性的考察，將黏合劑中的乙醇濃度進行合理的控制，這樣才能保證不會因為液體香精用量的問題造成黏沖的影響。

上述的制備工藝滿足質量方面的要求，能夠進一步提高生產效率，并且在工藝的操作手段以及生產周期等方面均具有一定穩定優越性，所以是可以進一步推廣的制備工藝。希望在本文的論述下，能夠促進這項制備工藝的廣泛應用。

參考文獻

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