替比夫定聯合胸腺法新對乙肝肝硬化代償期患者的療效觀察

王千鈞　楊華　王賀　亓玉琴　孫風波

【摘要】 目的 分析乙型肝炎（乙肝）肝硬化患者應用替比夫定聯合胸腺法新治療的療效及對肝纖維化指標的影響。方法 86例代償期乙肝肝硬化患者， 隨機分為觀察組和對照組， 各43例。對照組單用替比夫定治療， 觀察組給予替比夫定聯合胸腺法新治療。比較兩組的治療效果。結果 治療48周后， 觀察組肝功能及肝纖維化指標均優于對照組， 差異均有統計學意義（P<0.05）， 其中， 谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）改善最顯著。治療48周后觀察組乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（HBcAb）陰轉情況（42、19、8例）均優于對照組（36、10、2例）， 差異有統計學意義（P<0.05）。結論 替比夫定聯合胸腺法新在改善乙肝肝硬化患者的肝功能及肝纖維化方面效果較佳， 且抗病毒能力較強， 改善患者預后， 取得較為滿意的臨床療效。

【關鍵詞】 替比夫定；胸腺法新；乙型肝炎肝硬化；療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.28.005

【Abstract】 Objective To analyze curative effect by telbivudine combined with thymalfasin for patients with hepatitis B cirrhosis， and influence on hepatic fibrosis index. Methods A total of 86 patients with compensated stage of hepatitis B cirrhosis were randomly divided into observation group and control group， with 43 cases in each group. The control group received telbivudine alone for treatment， and the observation group received telbivudine combined with thymalfasin. Curative effects were compared between the two groups. Results After

48 weeks of treatment， the observation group had all better liver function and liver fibrosis indexes than the control group， and their differences all had statistical significance （P<0.05）， with remarkable improvement of alanine transaminas （ALT） and aspartate aminotransferase （AST）. The observation group also had better hepatitis B virus deoxyribose nucleic acid （HBV-DNA）， hepatitis B e antigen （HBeAg）， negative hepatitis B core antibody （HBcAb） （42， 19， 8 cases） after 48 weeks of treatment than the control group （36， 10， 2 cases）. The difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Combination of telbivudine and thymalfasin provides remarkable effect in improving liver function and liver fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis， along with strong anti-virus capability. It can improve prognosis in patients and provide satisfactory clinical effect.

【Key words】 Telbivudine； Thymalfasin； Hepatitis B cirrhosis； Curative effect

慢性乙肝是常見的慢性病毒感染性傳染病， HBV相關肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結局。乙肝病毒持續復制可加速病情進展， 抗病毒治療是關鍵措施。而核苷酸類的藥物（ 如替比夫定等）都能很好地抑制病毒持續復制， 但是此類藥物在改善肝纖維化指標及HBeAg血清學的轉換率等方面不明顯。因此， 本研究選擇2013年10月～2015年1月本院收治的86例代償期乙肝肝硬化患者作為研究對象， 觀察應用替比夫定和免疫調節劑胸腺法新聯合治療代償期乙肝肝硬化的臨床效果， 具體報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2013年10月～2015年1月本院收治的86例代償期乙肝肝硬化患者作為研究對象。入選的患者診斷均符合《病毒性肝炎防治方案》[1]和2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]的診斷標準。入選標準：①實驗室檢查乙肝表面抗原（HBsAg）、HBeAg均陽性， 乙肝e抗體（HBeAb）均陰性；②HBV-DNA定量均>10000 IU/ml；③肝臟超聲檢查及肝臟CT檢查均確診為肝硬化， 未發現腹水；④Child-Pugh評分均為A級；⑤所有患者既往均未進行任何抗病毒治療。經知情同意， 愿意采取抗病毒治療。排除標準：①孕婦或哺乳期婦女；②有嚴重心、肺、腦、骨髓等器官、系統疾病者；③有自身免疫性疾病史；④合并其他肝臟疾病者；⑤有癲癇、抑郁及其他中樞神經系統疾病者。86例患者隨機分為觀察組和對照組， 各43例。

1. 2 治療方法 觀察組應用替比夫定（素比伏， 諾華公司） 600 mg/次， 口服， q.d.， 聯合胸腺法新（日達仙， Patheon Italia S.p.A） 1.6 mg/次， 皮下注射， b.i.w.， 共96次， 觀察48周；對照組單用替比夫定600 mg/次， 口服， q.d.， 觀察48周。兩組均配以基礎保肝、降酶治療。

1. 3 觀察指標 觀察肝功能（ALT、AST）及肝纖維化指標[Ⅳ型

膠原（Ⅳ-C）、Ⅱ型前膠原（PC-Ⅱ）、層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）]變化情況；觀察治療48周后兩組患者HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉情況。使用優利特全自動生化儀檢測生化學指標， 采用上?？迫A生物科技酶免試劑測定法（EIA）檢測乙型肝炎病毒血清標志物， 采用美國ABI7500核酸擴增儀定量核酸擴增（PCR）技術測定HBV-DNA含量。檢測值下限為1×103 copies/ml。

1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者肝功能及肝纖維化指標變化比較 治療前， 兩組患者肝功能及肝纖維化指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療48周后， 觀察組肝功能及肝纖維化指標均優于對照組， 差異均有統計學意義（P<0.05）， 其中， ALT、AST改善最顯著。見表1。

2. 2 治療48周后兩組患者HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉情況比較 治療48周后觀察組HBV-DNA陰轉42例、HBeAg陰轉19例、HBcAb陰轉8例， 對照組HBV-DNA陰轉36例、HBeAg陰轉10例、HBcAb陰轉2例， 觀察組治療48周后HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉情況均優于對照組， 比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者不良反應分析 用藥后第4周， 觀察組中出現1例雙下肢皮膚瘙癢， 無皮疹， 給予對癥處理后好轉， 期間未停用抗病毒藥物；余未見特殊不良反應， 均完成規定療程。

3 討論

乙肝肝硬化是臨床危害性較大的疾病之一， 若不及時有效的治療， 將給患者的身心健康和生活質量造成不良后果， 嚴重者甚至會導致死亡[3]。其發病機制為乙肝病毒持續復制， 肝臟組織長期處于炎癥狀態， 造成肝硬化的發生及肝病持續進展。有效地抑制病毒復制， 可延緩肝病進展， 控制肝臟炎癥， 降低肝癌的發生。因此相關的臨床專家認為， 在治療過程中控制乙肝病毒的復制和蔓延極其重要[4]。對于乙肝肝硬化患者抗病毒治療， 應用較多的是核苷類似物。替比夫定屬一線抗HBV藥物[5]， 通過競爭HBV-DNA聚合酶的天然底物， 對HBV雙鏈的合成均有顯著抑制作用[6]。

肝硬化患者存在不同程度的T細胞數量及功能障礙， 主要表現CD4+、CD8+ T淋巴細胞減少。胸腺法新又稱胸腺肽α1

（Thymosinalpha-1）， 是生物應答調節劑， 可促進T細胞成熟， 激活CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴細胞和自然殺傷細胞， 提高機體免疫功能， 抑制炎癥介質產生從而抑制肝細胞炎癥的進展。胸腺法新還可誘導巨噬細胞、白細胞介素、干擾素等因子產生， 使機體受抑制的免疫功能得到改善[7]。替比夫定治療乙肝肝硬化國內外已經普遍應用于臨床， 并取得顯著療效[8-12]， 胸腺肽可增強免疫功能， 彌補單用替比夫定治療中免疫調節功能不足， 二者聯合治療代償期乙肝肝硬化效果更佳。

國內學者報道， 應用核苷類似物及胸腺肽聯合治療乙肝可改善肝臟功能及增加其抗病毒能力[8， 9]。本研究結果顯示：治療前兩組患者AST、ALT及肝纖維化四項指標比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 治療48周后觀察組患者AST、ALT及肝纖維化四項指標低于對照組， 差異有統計學意義（P<0.05）。治療48周后觀察組HBV-DNA陰轉42例、HBeAg陰轉19例、HBcAb陰轉8例， 對照組HBV-DNA陰轉36例、HBeAg陰轉10例、HBcAb陰轉2例， 觀察組治療48周后HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉情況均優于對照組， 比較差異有統計學意義（P<0.05）。與蔣雁等[10]學者的研究結果一致。

綜上所述， 替比夫定聯合胸腺法新治療代償期乙肝肝硬化患者， 可顯著改善其肝臟功能及肝纖維化指標， 增強替比夫定抗病毒的能力， 提高HBV-DNA、HBeAg及HBcAb陰轉率， 值得臨床推廣應用。

參考文獻

[1] 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案. 中華傳染病雜志， 2001， 19（1）：56-62.

[2] 中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）. 中國預防醫學雜志， 2011， 12（1）：1-15.

[3] 王馭風， 夏澍， 錢衛， 等. 核苷類抗病毒藥物治療乙肝肝硬化患者的療效分析. 實用臨床醫藥雜志， 2013， 17（14）：43-45.

[4] 謝青， 莊焱. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的新進展//第二屆全國病毒性肝炎慢性化重癥化基礎與臨床研究進展學術會議論文集， 2012：82-88.

[5] 王宇明， 于樂成. 乙型肝炎病毒相關肝衰竭的進展：發病機制和治療. 肝臟， 2008， 13（1）：60.

[6] Buti M， Esteban R. Drugs in development for hepatitis B. Drugs， 2005， 65（11）：1451-1460.

[7] Serafino A， Pica F， Andreola F， et al. Thymosin α1 activates complement receptor mediated phagocytosis in human monocyte derived macrophages. J Innate Immun， 2014， 6（1）：72.

[8] 辛曉麗， 崔麗， 孫建， 等. 替比夫定聯合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎療效初探. 中國現代醫生， 2009， 47（4）：99-101.

[9] 文正燕. 替比夫定聯合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎的效果觀察. 中國當代醫藥， 2014， 21（19）：61-65.

[10] 蔣雁， 黃振輝， 馬樹超， 等. 替比夫定聯合胸腺五肽治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察. 實用肝臟病雜志， 2009， 12（6）：443-444.

[11] 謝立民. 恩替卡韋和替比夫定治療代償期乙肝肝硬化療效比較. 中國中醫藥科技， 2014， 21（z1）：100-101.

[12] 宋茂舟， 陳燕， 袁銳坤， 等. 替比夫定和恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化療效研究. 中國醫學創新， 2013（18）：18-20.

[收稿日期：2016-09-13]