結直腸癌腦轉移的臨床特征及其治療

梁曉華

摘 要 結直腸癌是常見腫瘤類型，但其很少發生腦轉移。本文回顧文獻中有關結直腸癌腦轉移的臨床特征及其治療的描述，以期同仁對這一臨床少見疾病有一個較全面的認識。

關鍵詞 結直腸癌 腦轉移 臨床特征

中圖分類號：R735.3； R739.41 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）23-0012-03

The clinical characteristic and treatment of brain metastases from colorectal cancer

LIANG Xiaohua*（Department of Oncology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in the world but its brain metastases is rare. The characteristics and treatment of its brain metastases are reviewed in this article so that colleagues can have a more comprehensive understanding to this rare clinical disease.

KEY WORDS colorectal cancer； brain metastases； clinical characteristic

結直腸癌是全球最常見的腫瘤類型之一[1]。腫瘤腦轉移主要見于肺癌（占40% ～ 50%）、乳腺癌（占5% ～ 15%）和惡性黑素瘤（占10%）等[2-3]，結直腸癌則很少發生腦轉移，且在發生腦轉移之前，腫瘤通常已轉移到其他器官了。不過，隨著結直腸癌治療效果的改善和腫瘤腦轉移診斷水平的提高，今后報告的結直腸癌腦轉移發生率將有所增加。因此，對結直腸癌腦轉移的臨床特征及其治療有一個全面的了解是很有必要的。

1 結直腸癌腦轉移的臨床特征

1.1 腦轉移的發生率

結直腸癌腦轉移的發生率在0.6% ～ 2.9%間。Christensen等[4]經分析16篇有關結直腸癌腦轉移的文獻，發現在報告的100 825例結直腸癌患者中有1 588例發生了腦轉移，腦轉移發生率為1.55%。結直腸癌腦轉移的發生率與文獻報告的病例數相關，病例數越少，差異越大；與地區也有關，其中亞洲較低，為1.21%，歐洲為1.55%，美洲為1.82%。但結直腸癌腦轉移發生率在不同年代間的差異不大。

1.2 腦轉移發生的時間

系統分析發現，結直腸癌患者發生腦轉移的中位年齡為56 ～ 73歲，從被診出結直腸癌到被診出腦轉移的時間為9 ～ 23個月，從被診出肺轉移到被診出腦轉移的時間為5 ～ 12個月，從被診出肝轉移到被診出腦轉移的時間為7.4 ～ 25個月[4]。結直腸癌的原發灶部位與發生腦轉移的時間間沒有明顯的相關性。一項研究提示，直腸癌發生腦轉移的時間似乎還要早一些[5]。診出結直腸癌后的治療措施對腦轉移的發生時間有明顯的影響[6]。

1.3 不同性別患者的腦轉移發生率

不同研究報告的男、女性結直腸癌患者腦轉移的發生率差異很大，其中男性腦轉移患者占39% ～ 80%[4]。Barnholtz-Sloan等[7]分析了結直腸癌患者的性別與發生腦轉移的關系，發現男性的腦轉移發生率較女性稍高一些（分別為1.9%和1.7%）。

1.4 原發病分期與腦轉移發生的關系

系統分析發現，在發生腦轉移的結直腸癌患者中，原發?、笃诘恼?6.6%，原發?、羝诘恼?6.2%[4]。

1.5 腫瘤原發灶位置與腦轉移發生的關系

在結直腸癌腦轉移患者中，腫瘤原發灶為直腸癌的占14% ～ 71%（多數文獻報告的比例為40% ～ 60%）[4]。Hugen等[8]報告，直腸癌腦轉移的發生率較結腸癌高（分別為5%和2.6%）。Amri等[9]分析了947例結腸癌術后患者腫瘤遠處轉移部位與腫瘤原發灶位置間的關系后發現，右半結腸癌的總轉移率較左半結腸癌低（分別為24.8%和31.8%，P = 0.017），主要原因是肺轉移率[分別為2.7%和9%，P < 0.001；多因素分析的風險比（multivariable hazard ratios， mHR）= 0.32，P=0.001]和肝轉移率（分別為15.6%和22.1%，P=0.012；mHR=0.74，P=0.050）較低。此外，與結腸癌相比，乙狀結腸癌在施行手術切除時就有較高的肝轉移率（分別為17.1%和11.3%，P =0.015）和較高的累積肺轉移率（分別為12.2%和5.4%，P <0.001；mHR= 2.26，P= 0.001），腦轉移率也較高（分別為2.3%和0.6%，P = 0.033；mHR= 4.03，P =0.031）。

1.6 顱外轉移灶與腦轉移發生的關系

結直腸癌腦轉移患者同時伴有肺轉移的比例在63%以上[4]，伴有肺轉移的結直腸癌患者較不伴有肺轉移的結直腸癌患者更易發生腦轉移[10]。結直腸癌腦轉移患者同時伴有肝轉移的比例在22% ～ 80%間（多數文獻報告超過45%）[4]。結直腸癌患者肺轉移后較肝轉移后更易發生腦轉移[4]。

1.7 ras基因突變與腦轉移發生的關系

Yaeger等[11]分析了918例結直腸癌患者的ras基因狀態，發現N-ras和（或）K-ras突變患者較ras野生型患者更易發生腦轉移（發生率分別為6.1%和1.9%）。

1.8 腦轉移患者的預后

結直腸癌腦轉移一般發生在疾病的晚期，且大多還伴有肝和（或）肺轉移，因此患者的預后通常不良。Tokoro等[12]回顧性地分析了1999—2010年間1 364例結直腸癌患者的預后因素。在這些患者中，有25例（1.83%）發生了腦轉移，從手術治療至發生腦轉移的中位時間是25.3個月（11.4 ～ 111個月），其中11例呈單發腦轉移灶，他們發生腦轉移后的中位生存時間為2.8個月。對腦轉移患者，6例給予手術切除，9例給予立體定向放療，這些患者的中位生存時間是4.8個月，而僅經全腦放療或支持治療患者的中位生存時間只有1.5個月。多因素分析顯示，單發腦轉移灶和經系統化療的腦轉移患者的生存時間較長。復旦大學附屬華山醫院對93例結直腸癌腦轉移患者的分析發現，他們的1和2年生存率分別為27.7%和9.9%[13]。多因素分析顯示，單發腦轉移灶、沒有顱外轉移灶以及顱內轉移灶經手術聯合立體定向放療治療過的腦轉移患者的生存時間較長。鑒于傳統的遞歸分割分析（recursive partitioning analysis， RPA）和診斷特異性的分級預后評估（diagnosis-specific graded prognostic assessment， DS-GPA）均不能很好地預測結直腸癌腦轉移患者的預后，Pietrantonio等[14]發展了一個新的列線圖預后評估系統。在他們的研究中，當患者RPA和DS-GPA的C-指數分別為0.594和0.607時，列線圖預后評估系統的C-指數為0.643，年齡較小、Karnofsky體能狀態（Karnofsky performance status， KPS）評分較好、腦轉移灶和小腦幕上區轉移灶數量較少等均有利于生存。

2 結直腸癌腦轉移的治療

由于結直腸癌腦轉移患者數很少，且分散于各個醫療中心，難以進行系統性的研究，因此目前還無統一的結直腸癌腦轉移標準治療方法，但可參照肺癌和乳腺癌等腫瘤腦轉移的治療原則進行治療。至于具體治療方法，取決于多種因素，包括患者的KPS評分、原發癌灶的控制情況、腦轉移灶的數量及位置、有無軟腦膜轉移等。對體能狀態良好且腦轉移灶數量有限的患者，進行積極的局部治療（手術切除或立體定向放療，均還可聯合全腦放療）能夠改善預后?；仡櫺匝芯堪l現，對經選擇的患者的腦轉移灶進行積極的局部治療可延長其中位生存期至13個月左右[15]。

Morinaga等[16]報告了1例乙狀結腸癌患者腦轉移后存活10年的情況。該患者為39歲女性，因盆腔腹膜炎急診而施行乙狀結腸癌切除術，病理學檢查顯示是中分化腺癌。術后11個月時發現左側卵巢轉移，盡管在局部放療后又進行了化療，但轉移灶繼續增大，遂施行子宮和雙側附件切除術，隨后以尿嘧啶替加氟-亞葉酸鈣化療。子宮和雙側附件切除術后7個月時又發現雙側額葉轉移，采用伽瑪刀治療。頸部和縱隔淋巴結也有轉移，均經放療。隨后進行10個療程的FOLFOX方案（聯合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療）化療。在以FOLFOX方案化療期間，左額葉轉移灶進展，再次采用伽瑪刀治療。截至2016年3月，該患者自被診出腦轉移后已存活了10年，而且沒有全身和神經系統癥狀。

Kim等[17]報告了結直腸癌患者發生腦轉移后分別接受伽瑪刀治療（27例）和手術切除（11例）的療效：手術切除組的腦轉移灶控制率顯著優于伽瑪刀治療組（分別為90%和71.4%，P=0.006），3個月后的癥狀控制率也是手術切除組更高（分別為72.7和18.5%，P=0.005）；手術切除組和伽瑪刀治療組患者的中位生存時間分別是16.2和5.6個月。多因素分析發現，原發癌灶得到控制和僅有1處腦轉移灶的患者的生存時間較長，而手術切除除可獲得良好的腦轉移灶控制率外，對腦轉移灶癥狀緩解的作用也優于伽瑪刀治療。

Finkelmeier等[18]報告了在2009—2014年間治療5例結直腸癌腦轉移患者的情況：在施行神經外科手術、進行放射外科治療或全腦放療后以貝伐珠單抗聯合化療方案治療，結果發現患者的顱內轉移灶至進展的中位時間為14.8個月（5 ～ 25個月），中位總生存時間為26.2個月（7 ～ 42個月），自被診出腦轉移起的中位總生存時間為20.6個月（7 ～ 42個月）。治療相關不良事件包括高血壓、腹瀉和疲乏，均為Ⅰ度，沒有患者出現顱內出血。因此，貝伐珠單抗聯合化療方案治療結直腸癌腦轉移是有效、安全的。

3 結語

結直腸癌腦轉移雖現臨床少見，但隨著進展期結直腸癌治療水平的提高，今后結直腸癌患者發生腦轉移的幾率將有所增加，因此有必要對結直腸癌腦轉移的臨床特征及其治療予以足夠的關注。

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