透明質酸酶在透明質酸軟組織填充并發癥治療中的應用

陳筑昕 蔣承安 綜述 劉凱 審校

透明質酸酶在透明質酸軟組織填充并發癥治療中的應用

陳筑昕 蔣承安 綜述 劉凱 審校

隨著透明質酸在整形美容外科的應用不斷增加，發生嚴重并發癥的例數也相應增多。透明質酸酶作為透明質酸專一性水解酶，在治療透明質酸注射術后并發癥方面有著顯著療效?，F將透明質酸酶的基本性質，臨床應用，尤其是在并發癥治療方面的應用，以及所涉及的不良反應進行綜述。

透明質酸酶透明質酸血管栓塞

透明質酸已廣泛應用于注射美容。然而，其潛在的并發癥也不容忽視，如局部硬結、表面不平整、皮膚缺血性壞死等。近年來，嚴重并發癥，如血管栓塞造成失明，甚至腦血管栓塞的報道，均呈快速上升趨勢。透明質酸酶是透明質酸的專一性水解酶，也是這類填充劑的唯一特異性藥物，其作用越來越引起關注?，F將透明質酸酶的基本性質，臨床應用，尤其是在整形美容外科并發癥治療方面的應用，以及所涉及的不良反應進行綜述。

1 透明質酸酶的基本性質

1.1 透明質酸酶的理化性質

透明質酸酶根據催化機理和底物特異性的不同，可分為3種類型：牛睪丸型HAase EC.3.2.1.35、水蛭型HAase EC. 3.2.1.36和微生物型HAase EC.4.2.2.1[1]。目前，大部分透明質酸酶由哺乳動物睪丸中提取。透明質酸酶是透明質酸的專一性水解酶，通常在溶酶體中對其進行降解，直接作用于透明質酸低聚糖的非還原末端，水解透明質酸的β-N-乙酰氨基己糖糖苷鍵，產生主要為四糖的代謝物[2]。

1.2 透明質酸酶的生物學活性

透明質酸酶通過降解透明質酸，可增加細胞膜的通透性，降低細胞外環境的黏度，減少體液的黏滯性，增加結締組織的滲透性，增強藥物制劑在胞內的擴散作用，使藥物在組織中吸收速度明顯增加，提高蛋白質的生物利用度[2]。透明質酸酶參與了機體各種生理代謝、生化反應和病理活動，與透明質酸合成酶一起在透明質酸的動態平衡中發揮重要作用。

1.3 透明質酸酶的藥效學和藥物代謝動力學

大部分透明質酸酶對底物作用的最佳pH值為3.7～4.0。睪丸透明質酸酶產生作用的最佳pH值為5，在4～8范圍內均表現活性。透明質酸酶活性受不同活化劑及抑制劑調節：活化劑有腎上腺素、組織胺及酸性磷酸酶；抑制劑有肝素、維生素C、類黃酮及硫酸化、硝酸化、乙?；耐该髻|酸等[3]。在血漿中，透明質酸酶被迅速清除，重復靜脈注射并不能使血漿透明質酸酶濃度持續升高，其血漿半衰期為（2.1±0.2）min，并于腎臟及肝臟滅活[4]。

2 透明質酸酶的臨床用途

2.1 促使皮下注射液迅速消散

靜脈藥物外滲至皮下，局部封閉治療可降解皮下組織的透明質酸，使外滲藥物易于擴散到周圍組織，降低局部藥物濃度，加速外滲藥物的吸收，從而避免組織的壞死。

2.2 麻醉輔助劑

加于麻醉劑中應用，有減少用藥量、擴大麻醉區域、提高藥液穿透力及短縮潛伏期的效力，可加速局部麻醉藥物發揮效應的時間。但由于吸收迅速，作用時間也相對縮短[5]。

2.3 腫瘤的檢測及治療

腦部腫瘤含有大量的透明質酸，透明質酸酶進入腫瘤細胞的滲透作用也有相關報道[6]。透明質酸酶含量檢測具有較高的靈敏性和特異性，可作為腫瘤標記物并為早期癌癥的診斷提供依據。另外，透明質酸酶也可以增強化療藥物的藥效[7]。2.4眼科方面的應用[2]

透明質酸酶可用于眼科麻醉，可減少局部麻醉藥物使用量，也可降低眼內壓及減少眼內壓升高的幅度和持續時間，增加手術安全性。白內障術中應用透明質酸酶，可預防后發性白內障的發生，且眼內應用安全。在玻璃體視網膜手術中，注射高純度綿羊透明質酸酶55 U，1個月后能夠使玻璃體的積血顯著減輕，視力明顯改善，同時眼內注射也比較安全。

3 透明質酸酶在透明質酸注射并發癥治療方面的應用[4]

透明質酸酶作為水解透明質酸的特異性藥物，在整形美容外科方面的應用，主要著重于透明質酸注射術后并發癥的治療上。透明質酸在臨床上可用于皺紋和凹陷的美容注射，以及面部萎縮的修整、凹陷性瘢痕、老年性手足皮下脂肪萎縮、耳鼻唇的豐滿注射等，是一種理想的軟組織填充劑。但是，透明質酸填充不當，容易形成皮下硬結或膚色異常、炎性肉芽腫、血管栓塞而致組織壞死等。

3.1 治療透明質酸注射過量及注射層次不當

透明質酸矯正過度，會導致注射部位腫塊，透明質酸淺表蓄積。治療方案包括等待透明質酸分解、抽吸、切開引流等。Lambros[8]報道，超過90%的患者，注射部位腫塊在使用透明質酸酶后1周內消散。注射過淺則常表現為注射部位皮下硬結，皮膚發白。Vartania等[9-10]的前瞻性隨機調查研究證明了透明質酸酶對于治療透明質酸注射過淺的療效。

在透明質酸注射過量及注射層次不當的治療方案上，目前尚無統一標準。這與不同的透明質酸對酶的敏感度不同有關。Sall等[11]指出，比較Juvéderm 24 HV（Allergan,Inc.,Irvine, Calif.）和Restylane（Medicis,Inc.,Scottsdale,Ariz.），后者對牛來源的透明質酸酶更為敏感，若要達到水解效果，透明質酸酶的使用劑量需要達到75～150 U。然而，Brody等[12]認為，劑量與過敏反應呈正相關。過敏反應包括紅疹、血管水腫，甚至是全身的過敏反應，低劑量使用能降低過敏反應發生幾率。

3.2 治療血運障礙

組織壞死是透明質酸填充注射的嚴重并發癥。目前發生壞死的主要原因是血管的直接栓塞或者血管被填充劑壓迫，造成局部組織缺血，甚至壞死。最易發生在眉間和鼻尖、鼻翼處[13]。組織壞死的臨床表現，根據發生血運障礙部位的不同，可出現急性疼痛、局部皮膚蒼白或錯綜的網狀青斑，皮膚水皰、血皰、潰瘍，乃至全層皮膚黏膜或肌肉壞死[14]。Cohen等[15]認為，對于治療注射部位壞死最重要的部分在于快速診斷和即刻使用高劑量的透明質酸酶（至少200 U）。由于透明質酸酶的過敏反應相對罕見，治療前做透明質酸酶皮試并非必須。Glaich等[16]建議，若注射透明質酸酶后最初1 h內壞死部位沒有改善，可將酶于0.9%生理鹽水中稀釋幫助擴散，或混以1%利多卡因幫助血管舒張，根據藥物的半衰期和栓塞緩解情況再次注射（可重復3～4次）。在壞死發生24 h內治療，可縮小壞死范圍。另外，搭配熱敷及按摩也有一定療效[17]。Cohen等[15]為防止血栓進一步形成，囑患者口服阿司匹林325 mg/d，服用時長與臨床癥狀相關，一般服藥1周。

3.3 治療眼動脈栓塞

透明質酸注射引起的眼動脈栓塞是一種相對罕見，但極為嚴重的并發癥，通常預后較差。發生原因為透明質酸通過面部血管網逆流至眼動脈甚至視網膜動脈中，血管栓塞后短時間內患者即可感到眶周及眼部的劇烈疼痛，后出現眼壓增高、視物模糊、視野缺損、眶周皮膚壞死等。部分患者常規治療后可恢復部分視野，但仍存在永久性視力受損。目前治療手段除常規治療、高壓氧、降低眼壓外，還可進行球后透明質酸酶注射[18-19]，但一般療效有限。

3.4 顱內血管栓塞

透明質酸注射導致顱內血管栓塞是最嚴重的并發癥。有報道指出，透明質酸注射隆鼻不當，可導致失明和腦栓塞[20-21]。病因與眼動脈栓塞類似，透明質酸被注入鼻背動脈或其他的吻合動脈，通過眼動脈逆行至頸內動脈、大腦中動脈?；颊叱醒蹌用}栓塞的癥狀，還常伴有對側肢體偏癱等。目前治療多為溶栓等腦梗塞對癥治療，但效果有限，通常預后較差。Kim等[22]表示透明質酸酶在這方面的療效有待商榷，需進一步研究。

4 不良反應

透明質酸酶目前唯一報道過的不良反應為過敏反應。不同的注射部位和注射劑量，過敏反應不盡相同[18]。根據文獻報道，施行眶周麻醉時，注射局部過敏反應發生率為0.05%～0.69%，主要癥狀有水腫、皮疹、瘙癢、輕微疼痛等[23-24]。蕁麻疹和血管性水腫發生幾率小于0.1%[25]。靜脈輸注透明質酸酶過敏反應發生率為2%～3%[26]。Klocker等[27]在25例腦腫瘤患者的化療藥物中加入200 000 U透明質酸酶用于靜脈輸注，與未加透明質酸酶組對比，過敏反應發生率沒有明顯差異。Pillwein等[26]在兒童腦腫瘤化療前30 min，將200 000 U透明質酸酶溶于100 mL 0.9%生理鹽水后立即輸注，過敏反應發生率為2%～ 3%,認為需個體化使用透明質酸酶，3 300～27 000 U/Kg或123 800～426 000 U/m2的劑量范圍是有效且安全的。根據Baumgartner等[28]的報道，72例患者靜脈輸注200 000 U透明質酸酶，3例出現惡心、嘔吐、紅疹等不良反應，但過敏反應癥狀輕微，且停藥后立即好轉，故透明質酸酶靜脈應用的價值是值得肯定的，其療效價值遠高于不良反應的風險[26]。

Szépfalusi等[6]推測，透明質酸酶的速發和遲發過敏反應，分別是由IgE介導的Ⅰ型過敏反應及由T細胞介導的Ⅳ型過敏反應，認為化療藥物、地塞米松等與透明質酸酶合用可能觸發IgE合成。此外，透明質酸酶也被證實能增加毛細血管通透性，加重過敏反應的癥狀。

不同生物來源的透明質酸酶，也是過敏反應發生的原因。如蝎毒、蜜蜂毒液、虎頭蜂毒液和胡蜂毒液中的透明質酸酶，是使人體產生IgE介導的致命過敏反應的過敏原[29]。另外，對牛膠原蛋白過敏者，應避免使用牛來源透明質酸酶[4]。

5 總結與展望

透明質酸以安全持久、效果自然的特點，成為注射美容的理想填充材料。隨著透明質酸市占率的增長，其伴隨的并發癥的治療也備受關注。透明質酸酶能夠快速且特異性水解透明質酸，在透明質酸注射一般并發癥的治療中效果顯著。雖然透明質酸酶一定的不良反應，但發生率較低，其安全性和有效性已被證實。另外，透明質酸酶取用方便、操作簡單、使用方法廣泛，故在整形美容外科方面的應用前景十分廣闊。但其在處理透明質酸注射發生血管栓塞等嚴重并發癥方面療效不佳，有待進一步研究。

[1]吳劍英,陳奕涵.透明質酸酶的研究現狀及展望[J].現代化工, 2014,34(5):47-52.

[2]葉青,何為民.透明質酸酶在眼科應用的研究進展[J].國際眼科雜志,2009,9(7):1338-1340.

[3]鐘讀波,孟慶雄.透明質酸酶[J].食品與藥品,2007,9(4):74-76.

[4]Bailey SH,Fagien S,Rohrich RJ.Changing role of hyaluronidase in plastic surgery[J].Plast Reconstr Surg,2014,133(2):127e-132e.

[5]鄭志雄,唐秀珍.透明質酸酶在麻醉及外科臨床上的應用[J].天津醫藥,1961(6):877-878.

[6]Szépfalusi Z,Nentwich I,Dobner M,et al.IgE-mediated allergic reaction to hyaluronidase in paediatric oncological patients[J]. Eur J Pediatr,1997,156(3):199-203.

[7]Lokeshwar VB,Selzer MG.Hyalurondiase:Both a tumor promoter and suppressor[J].Semin Cancer Biol,2008,18(4):281-287.

[8]Lambros V.The use of hyaluronidase to reverse the effects of hyaluronic acid filler[J].Plast Reconstr Surg,2004,114(1):277.

[9]Vartanian AJ,Frankel AS,Rubin MG.Injected hyaluronidase reduces restylanemediated cutaneous augmentation[J].Arch Facial Plast Surg,2005,7(4):231-237.

[10]Soparkar CN,Patrinely JR,Tschen J.Erasing restylane[J]. Ophthal Plast Reconstr Surg,2004,20(4):317-318.

[11]Sall I,Férard G.Comparison of the sensitivity of 11 cross-linked hyaluronic acid gels to bovine testis hyaluronidase[J].Polym Degrad Stab,2007,92(5):915-919.

[12]Brody HJ.Use of hyaluronidase in the treatment of granu-lomatous hyaluronicacidreactionsorunwantedhyaluronicacid misplacement[J].Dermatol Surg,2005,31(8):893-897.

[13]Bailey SH,Cohen JL,Kenkel JM.Etiology,prevention,and treatment of dermal filler complications[J].Aesthet Surg J,2011, 31(1):110-121.

[14]黃一雄,范志宏.透明質酸在鼻面部注射中引發缺血性障礙并發癥的治療總結[J].中國美容醫學,2013,22(22):2186-2188.

[15]Cohen JL,Biesman BS,Dayan SH,et al.Treatment of hyaluronic acid filler-induced impending necrosis with hyaluronidase: consensus recommendations[J].Aesthet Surg J,2015,35(7):844-849.

[16]Glaich AS,Cohen JL,Goldberg LH.Injection necrosis of the glabella:protocol for prevention and treatment after use of dermal fillers[J].Dermatol Surg,2006,32(2):276-281.

[17]Duffy DM.Complications of fillers:overview[J].Dermatol Surg, 2005,31(11):1626-1633.

[18]Kempeneers A,Dralands L,Ceuppens J.Hyaluronidase induced orbital pseudotumor as complication of retrobulbar anesthesia[J]. Bull Soc Belge Ophtalmol,1992,243:159-166.

[19]Coleman SR.Cross-linked hyaluronic acid fillers[J].Plast Reconstr Surg,2006,117(2):661-665.

[20]Kim EG,Eom TK,Kang SJ.Severe visual loss and cerebral infarction after injection of hyaluronic acid gel[J].J Craniofac Surg,2014,25(2):684-686.

[21]He MS.Sudden bilateral vision loss and brain infarction following cosmetic hyaluronic acid injection[J].JAMA Ophthalmol,2013, 131(9):1234-1235.

[22]Kim YJ,Kim SS.Ocular ischemia with hypotony after injection of hyaluronic acid gel[J].Ophthal Plast Reconstr Surg,2011,27(6): 152-155.

[23]Cavallini M,Gazzola R,Metalla M,et al.The role of hyaluronidase in the treatment of complications from hyaluronic acid dermal fillers[J].Aesthet Surg J,2013,33(8):1167-1174.

[24]Eberhart AH,Weiler CR,Erie JC.Angioedema related to the use of hyaluronidase in cataract surgery[J].Am J Ophthalmol,2004, 138(1):142-143.

[25]Dunn AL,Heavner JE,Racz G,et al.Hyaluronidase:a review of approved formulations,indications and off-label use in chronic pain management[J].Expert Opin Biol Ther,2010,10(1):127-131.

[26]Pillwein K,Fuiko R,Slavc I,et al.Hyaluronidase additional to standard chemotherapy improves outcomeforchildrenwith malignant brain tumors[J].Cancer Lett,1998,131(1):101-108.

[27]Klocker J,Sabitzer H,Raunik W,et al.Hyaluronidase as additive to induction chemotherapy in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[J].Cancer Lett,1998,131(1):113-115.

[28]Baumgartner G,Gomar-Hoss C,Sakr L,et al.The impact of extracellular matrix on the chemoresistance of solid tumors experimental and clinical results of hyaluronidase as additive to cytostatic chemotherapy[J].Cancer Lett,1998,131(1):85-99.

[29]蘇康,吉愛國.透明質酸酶的研究進展[J].生物技術通報,2014,3 (4):15-21.

Application of Hyaluronidase in the Treatment of Hyaluronic Acid Injection Induced Complications

CHEN Chuhsin,JIANG Cheng＇an,LIU Kai．
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:LIU Kai(E-mail: drkailiu@126.com).

Hyaluronidase;Hyaluronic acid;Vascular embolization

R622

B

1673－0364（2017）03－0175－03

2017年2月19日；

2017年4月23）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.03.016

200011上海市上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科。

劉凱（E-mail：drkailiu@126.com）。

【Summary】As injection of hyaluronic acid has become increasingly popular,more complications,especially intravascular embolisms,have been reported in the recent years.Hyaluronidase,as specific hydrolase,have been proposed to treat such horrific adverse events.To further understand the nature and application of this enzyme,the biochemistries,clinical applications,especially in the treatment of hyaluronic acid induced complications,and adverse reactions were reviewed.