激活皮層生長抑素中間神經元抑制神經病理性疼痛的發展

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激活皮層生長抑素中間神經元抑制神經病理性疼痛的發展

神經病理性疼痛是由于外周或中樞神經損傷導致的慢性痛狀態。慢性痛由痛覺傳導通路功能的改變引起，包括外周感受器、脊髓到脊髓上和皮層（初級軀體感覺皮層SI和前扣帶回ACC等）。SI是編碼痛感覺成分（包括痛覺的程度和位置）的重要腦區。SI包括興奮性錐體神經元和抑制性中間神經元。抑制性中間神經元包括：小清蛋白 (parvalbumin, PV) 陽性、生長抑素 (somatostatin, SOM) 陽性、血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP) 陽性的中間神經元。在三種抑制性神經元中，SOM和PV陽性中間神經元直接抑制錐體神經元的活動，VIP陽性中間神經元的作用比較特殊，可以抑制SOM和PV陽性中間神經元的活動。在慢性痛狀態下，SI結構和功能都發生改變，表現為活性增強，軀體定位重構，皮層密度改變等。降低SI的興奮性及重構可以緩解神經病理性疼痛。然而，在神經病理性疼痛的發展過程中，SI內部的神經元環路發生何種變化，還不甚明了。目的：探討神經病理性疼痛發展過程中，SI內部的神經元環路的變化及其作用。方法：①建立坐骨神經分支損傷(SNI)神經病理性疼痛模型。②采用雙光子鈣成像方法檢測神經元的活性。結果：①在SI對應的后肢區，SNI組對側第5層(L5)錐體神經元(主要負責信息的輸出)胞體鈣信號是假手術組的三倍，興奮性明顯增加。腹腔注射MK801 (NMDA受體拮抗劑) 可以減少SNI組L5錐體神經元胞體的鈣信號，表明NMDA受體參與SNI后L5錐體神經元的興奮性增加。錐體神經元興奮性增加的原因可能包括：興奮性輸入增加、抑制性輸入降低、神經元內在興奮性增加等。②為了驗證L5錐體神經元興奮性輸入是否增加，本實驗檢測了束頂枝的鈣信號變化。與假手術組相比，SNI組樹突棘(spine)鈣信號明顯升高，并且同步性增強。結果表明，在神經病理性疼痛后，SI中L5錐體神經元的興奮輸入增加。③為了更好理解束頂枝活動是如何增加L5錐體神經元興奮性，本實驗觀察不同深度的椎體神經元的鈣信號。L5錐體神經元多個分支的樹突鈣信號均升高。結果表明，在神經損傷后，SI的L5錐體神經元的樹突接收同步突觸傳入，并產生持續的、依賴NMDA受體的鈣波，最終導致L5錐體神經元的興奮性增加。④為了深入理解SI中L5錐體神經元興奮性升高的機制，本實驗又探討局部抑制神經元的活動變化。SNI術后一個月，SOM陽性中間神經元的鈣信號減少約52%，表明SOM陽性中間神經元的放電率減少。同時，PV陽性中間神經元的鈣信號也減少 (約30%)，但不如SOM明顯。在SNI組，VIP陽性中間神經元的活動增加約90%。以上研究表明，外周神經損傷后，SI內部的神經元環路確實發生復雜的變化。⑤研究者進一步觀察SOM陽性中間神經元在神經病理性疼痛中的作用。短暫激活SOM陽性中間神經元，不僅降低L5錐體神經元的鈣信號，同時緩解觸誘發痛。在PV陽性的中間神經元進行同樣的操作，效果不如SOM陽性中間神經元。更有意思的是，持續激活SOM陽性中間神經元，可以阻止觸誘發痛的發生。結論：外周神經損傷后，SI內部的神經元環路發生改變。SOM陽性中間神經元的抑制作用降低，引起錐體神經元的興奮性增加，導致神經病理性疼痛發展。激活SOM中間神經元，可以抑制神經病理性疼痛的發生。該研究為神經病理性疼痛的治療提供以中間神經元為靶點的新思路。

(Cichon,et al.Nat Neurosci, 2017, 20(8): 1122 ～ 1132.王鋮 譯 劉風雨 校 )