單核巨噬細胞與乙型肝炎病毒感染的研究進展*

張潔 周振華 孫學華 朱曉駿 李 曼 張 鑫 高亞婷 高月求

上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科 上海市中醫臨床重點實驗室（上海，201203）

·綜 述·

單核巨噬細胞與乙型肝炎病毒感染的研究進展*

張潔 周振華 孫學華 朱曉駿 李 曼 張 鑫 高亞婷 高月求△

上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科 上海市中醫臨床重點實驗室（上海，201203）

目的：巨噬細胞在炎癥、纖維化、腫瘤發生中的作用越來越引起人們的重視。在我國，乙肝病毒感染是導致慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌的首要病因，因此探尋單核巨噬細胞這一類炎癥浸潤細胞在慢性乙型肝炎各階段中的作用有十分重要的意義。巨噬細胞是固有免疫細胞的代表，可通過模式識別受體與乙肝病毒相互作用，分泌不同的細胞因子調節組織的炎癥反應，且巨噬細胞在適應性免疫中亦發揮重要作用，巨噬細胞可調節T細胞功能，影響抗乙型肝炎病毒的免疫應答。

巨噬細胞；固有免疫；模式識別受體；乙型肝炎病毒

乙型肝炎病毒（HBV）的感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌發生的首要病因，帶來巨大健康危害和社會負擔。固有免疫是機體抵抗病原體的第一道防線，也是適應性免疫發展的基礎。固有免疫在抗乙肝病毒中的作用越來越得到重視。固有免疫可通過多種受體模式識別受體識別HBV，啟動多樣介質干擾HBV的病毒合成、釋放、感染宿主等各個環節。單核巨噬細胞是固有免疫的重要組成部分，同時也在促進和維持適應性免疫中發揮重要作用。巨噬細胞的表面表達豐富的模式相關受體，可以直接結合病原體，并且隨著吞噬作用進入溶酶體。這些吞噬型的模式相關受體包括清道夫受體（scavenger receptors）、巨噬細胞甘露糖受體（macrophagemannose receptors）和β－glucanreceptor等。其中TLRs在細胞信號的轉導中發揮重要作用，是聯系固有免疫和特異性免疫的紐帶。同時巨噬細胞作為抗原提呈細胞，可與T細胞相互作用，調節T細胞功能，參與適應性免疫［1］。

1 單核巨噬細胞分類分化

1.1 巨噬細胞分類 依據巨噬細胞的活化方式可分為M1型和M2型巨噬細胞，在Th1型細胞因子干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等作用下，巨噬細胞極化成經典激活的巨噬細胞（CAM），即M1型巨噬細胞；在Th2型細胞因子IL－4（interleukin 4）、IL－10（interleukin 10）等作用下，極化成選擇性激活的巨噬細胞（AAM），即M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞在清除病原體、促進炎癥反應引起肝臟損傷中起作用，而M2型巨噬細胞在吞噬寄生蟲、抑制炎癥和肝臟損傷修復中起作用［2，3］。根據巨噬細胞的來源和移動性，肝臟內巨噬細胞可分為定居巨噬細胞，即Kupffer細胞和從肝外招募的髓系單核細胞來源的巨噬細胞，即單核源性巨噬細胞（MDM）［4］。

1.2 單核巨噬細胞分化 早期胚胎可以產生來自卵黃囊前體細胞并且終生存在的原始巨噬細胞；晚期胚胎可以在胎肝中形成單核－吞噬細胞，成年個體的Kupffer細胞起源于骨髓中的造血干細胞（HSCs，Lin-CD17＋Sca＋）［5］，是體內最大的一群組織定居細胞，占體內總組織定居巨噬細胞的80%，約占肝非實質細胞數總量的35%［6］。肝臟定居的Kupffer細胞和單核源性巨噬細胞在功能上存在差異，Kupffer細胞維持肝臟內環境穩態，單核源性巨噬細胞則具有免疫炎性［7］。

1.3 單核巨噬細胞標志分子 單核巨噬細胞因其有著譜系交叉，來源不清，界限不分明的特點，使之鑒定成為難題。成熟的單核細胞表達高水平的CD14分子和CD16分子，根據CD14和CD16表達強度的不同，可以將人類單核細胞分為CD14highCD16－和CD14＋CD16＋兩個亞群。CD14highCD16－亞群被認為是經典的單核細胞，而CD14＋CD16＋類似于成熟的巨噬細胞。M1和M2型巨噬細胞都表達CD14分子，M1型巨噬細胞以IL -12high，IL-10low和產生IL-23為特征，表達調理素受體如FcR（CD16）等。而M2以IL-10high，IL-12low為特征，高分泌CCL17和CCL22，高表達CD206，且CD163僅表達在M2細胞表面［8］。Kupffer細胞多以CD68作為分子標志［9］，然而CD68并不僅僅表達在Kupffer細胞表面，在單核源性巨噬細胞表面亦有表達。因此不能僅依靠一個分子標志來鑒定單核巨噬細胞。

1.4 單核巨噬細胞免疫功能 單核巨噬細胞表達豐富的模式識別受體，可以識別吞噬病原體，同時巨噬細胞可分泌大量的細胞因子和趨化因子，導致組織炎癥損傷。巨噬細胞作為一類重要的專職抗原提呈細胞，可向T細胞提供活化信號，啟動T細胞介導的適應性免疫。巨噬細胞參在腫瘤免疫中也起著重要作用，腫瘤組織中有大量巨噬細胞浸潤，與腫瘤的生長、轉移、血管生成密切相關。

2 單核巨噬細胞在HBV感染中的作用

單核－巨噬細胞表達多種模式識別受體，包括Toll樣受體（TLR）、清道夫受體（SR，CD163）、甘露糖受體（MR，CD206）等，是固有免疫中模式識別受體的代表。

2.1 單核巨噬細胞與模式識別受體 TLRs是一類主要表達在單核細胞上的模式識別受體，在早期宿主免疫中發揮重要作用，能廣泛識別細菌、病毒、真菌和原蟲等表面保守的病原相關分子模式（PAMP）。TLR2和TLR1或TLR6形成的二聚體能識別革蘭陽性菌的脂肽成分，TLR4能識別革蘭陰性菌胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），TLR5則能識別細菌鞭毛；TLR3、TLR7、TLR8和TLR9表達于細胞內，主要識別內涵體內化后的病毒雙鏈RNA、單鏈RNA和原核DNA［10］。TLRs在病毒性肝炎的發生發展中發揮重要的作用。

慢性乙型肝炎（CHB）患者的單核巨噬細胞上TLR2和TLR4過表達，并且用TLR2和TLR4激動劑能促進Treg細胞活化發揮其免疫抑制功能，這可能是導致慢乙肝患者處于免疫抑制狀態的因素之一［11］。在慢加急性乙肝肝衰竭患者上，TLR4陽性單核細胞較正常對照組高，可能是失控的TLR反應導致患者免疫功能紊亂［12］。

而在細胞實驗中發現乙肝病毒及其組成部分：HBsAg、HBeAg、HBcAg抑制單核細胞上TLR樣受體的表達。HBsAg抑制TLR2配體（pam3csk4），導致TLR2介導的巨噬細胞分泌細胞因子的功能下降［13］。HBeAg抑制單核細胞上TLR2的表達，HBeAg被證明通過破壞TLRs的胞內段TIR（Toll/IL-1 receptor）結構域，抑制TLRs信號通路的轉導，且阻擋TIR介導的炎癥轉錄因子：NF-λB和IFN-β的活化，從而誘導對乙型肝炎病毒的易感和感染的持續化［14］。HBeAg分別與CHB患者和健康對照組外周血單核細胞在體外共培養，發現CHB患者組TLR2和TLR4表達水平明顯下降［11］。

CD163僅表達在單核-巨噬細胞（主要是Kupffer細胞和某些單核細胞）的細胞膜上，可作為巨噬細胞活化的標志物，具有抗炎、抗氧化的重要功能?？扇苄訡D163（sCD163）可作為肝硬化門靜脈高壓食道胃底靜脈曲張破裂出血的預測參數，用來估測肝硬化患者總體存活率［15］。sCD163的表達水平與肝病嚴重程度（肝纖維化、肝硬化、Child-Pugh分級、MELD評分）和門脈壓力相關，CD163的水平升高提示著病情預后不良［16，17］。

可溶性CD206（sCD206）主要表達在巨噬細胞和樹突狀細胞膜表面，與肝炎病毒感染和其他肝病密切相關。研究表明sCD206和sCD163可作為肝硬化或慢加急性乙肝肝衰竭患者預后的指標［18］。

2.2 單核巨噬細胞與細胞因子

2.2.1 干擾素 干擾素（IFN）是一類具有干擾病毒感染和復制，抗腫瘤和免疫調節作用的細胞因子。其中IFNα主要由單核巨噬細胞分泌［19］，而IFN-γ可激活巨噬細胞［20］。Bisheng Shi等發現未經抗病毒治療的CHB患者外周血單個核細胞和pDC分泌IFNα的功能低下，體外研究發現HBsAg能抑制健康對照者外周血單個核細胞分泌IFN-α的能力［21］，HBeAg可上調單核細胞的B7-H1共抑制分子使T淋巴細胞分泌IFN-γ減少［22］。

2.2.2 TNF-α TNF-α是主要由單核巨噬細胞分泌的細胞因子，是一個強有力的炎性介質，具有促炎活性和免疫調節作用，能活化單核細胞和巨噬細胞，提高其殺傷活性，可誘導多種細胞趨化因子和黏附因子的表達。LPS和血漿中LPS結合蛋白形成復合物，再與單核巨噬細胞表面的相應受體結合，刺激單核巨噬細胞分泌TNF-α。TLRs激動劑可促進單核巨噬細胞活化，促使其分泌TNF-α，進而促進HCV、拉沙熱病毒、麻疹病毒和水泡性口炎病毒感染極化的肝癌細胞［23］。HBsAg可以誘導單核細胞產生TNF-α和IL-10，而TNF-α和IL-10能抑制IFN-α的分泌。A20也被稱為TNF-α誘導蛋白（TNFAIP3），是腫瘤壞死因子可誘導的早期應答基因。Yonghong Guo等發現慢加急性乙肝肝衰竭患者的A20＋單核細胞數量比肝纖維化（HC）患者高。在細胞實驗上LPS的加入刺激THP-1細胞上調A20和IL-10的表達。慢加急性乙肝肝衰竭患者外周血單核細胞上的IL-10和TLR4水平與血清中IL-10、IL-12p70、及TNF-α水平，比普通的慢性乙型肝炎患者和健康對照組要高。A20水平的升高可能與CD14單核細胞的功能損害密不可分［12］。

2.2.3 IL-10 IL-10是M2型巨噬細胞分泌的抗炎細胞因子，在抑制免疫反應中發揮著重要作用。研究發現CHB患者血清中IL－10水平明顯高于健康對照者。慢加急性乙肝肝衰竭患者外周血單核細胞IL-10和血清中IL-10水平均比健康對照者和HB患者明顯升高，LPS刺激THP-1細胞IL-10的表達上調［12］。rHBeAg促使單核細胞分泌IL-10水平明顯低于LPS處理組［24］。

3 單核巨噬細胞與T細胞

巨噬細胞作為專職抗原提呈細胞，在調節T細胞功能上發揮重要作用。相比成人感染HBV多數可自愈，母嬰傳播的患者則容易發展為慢性感染。Jeremy M.Kinder發現從母代老鼠身上傳染的HBV損害了子代的CD8＋T細胞的功能，從而導致感染的慢性化，且這種CD8＋T細胞的功能損傷是肝臟的巨噬細胞介導的［25］。此外T細胞的分化、活化及發揮效應需要雙信號的作用，即來自TCR的第一信號和來自共刺激分子的輔助調節信號。越來越多的研究表明，共刺激信號在調節T細胞應答方向中發揮至關重要的作用，合理地封閉或增強共刺激途徑已經應用于腫瘤、病毒和寄生蟲感染、移植排斥等領域的實驗治療研究中。共刺激分子可分為兩大類，一類可誘導并增強T細胞對抗原的免疫應答，如B7.1（CD80）和B7.2（CD86），另一類則可誘導T細胞對抗原產生耐受，抑制T細胞發揮效應，又稱為共抑制分子，如B7-H1和B7-DC等。其中，共抑制分子在誘導肝臟免疫耐受中發揮的作用是近年來關注的熱點。Z39Ig是新近鑒定的對T細胞活化及存活有重要調節作用的B7家族相關分子，主要表達于單核巨噬細胞表面。慢性乙型肝炎患者的肝臟中Z39Ig＋巨噬細胞水平明顯低于健康人；T細胞可通過分泌IFN-γ下調人單核巨噬細胞的Z39Ig水平而防止自身過表達，從而維持其抗病毒功能［26］。Yaping han等發現CHB患者單核細胞上的B7-H1水平高于健康人，且HBeAg陽性患者B7-H1水平高于HBeAg陰性患者。HBeAg可上調單核細胞的B7-H1，減少T淋巴細胞分泌IFN-γ，增加對IL-10和IL-4分泌［22］。

4 單核巨噬與HBV感染相關疾病

4.1 慢性乙型肝炎和肝纖維化 巨噬細胞與肝臟炎癥、肝纖維化密切相關，眾多實驗證明巨噬細胞在肝纖維化中起著主導作用［27，28］，在肝臟炎癥、肝纖維化區域通常有著大量巨噬細胞浸潤，且巨噬細胞分泌的細胞因子對于調控肝纖維化亦有著重要影響，但對于巨噬細胞在肝纖維化進程中究竟起著促進作用，抑或緩解作用，目前認識尚不一。既往認為M1巨噬細胞促炎，M2細胞抗炎，然而M2細胞的不同分型M2a，M2b，M2c在纖維化中的作用亦不相同［29］。而在HBV感染所致纖維化中，文獻報道巨噬細胞以促纖維化為主。Zhang JY對110例CHB患者（32例處于免疫耐受期，78例處于免疫清除期）的PBMC和肝穿組織進行分析，發現免疫清除期患者的PBMC和肝內CD16陽性巨噬細胞增加，其數量與ALT水平、HAI評分呈正相關，證實過度活化促炎癥的CD16陽性巨噬細胞與CHB患者肝臟炎癥和纖維化程度相關［30］。Ye H發現慢加急性乙肝肝衰竭患者的CD163陽性單核細胞頻數和CD163 mRNA水平高于CHB患者和健康對照組，證實CD163陽性巨噬細胞乙肝感染預后相關［32］。MosesTBility等發現A2/NSG/Fas-huHBV轉基因小鼠模型中持續感染的小鼠和CHB患者肝臟內M2巨噬細胞聚集，促進肝星狀細胞活化，促進肝臟慢性炎癥和纖維化［32］。

4.2 肝癌 巨噬細胞是腫瘤組織中浸潤白細胞的主體［33］，在腫瘤發生發展中起著重要作用。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）即一類浸潤于腫瘤組織的巨噬細胞，來源于外周血循環中不成熟的單核細胞，是一種傾向于M2型、具有免疫抑制表型、分化不完全的巨噬細胞。TAM分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子，而具有免疫抑制作用。同時TAM表達CCL17、CCL22等趨化因子，促進肝癌侵襲和轉移。TAM還可分泌多種介質促進腫瘤血管新生及上皮間質轉化。Hao Wang等發現M1巨噬細胞促進肝癌細胞的轉移［34］，Yeung OW H等往肝癌原位移植模型中注射M2型巨噬細胞后其腫瘤的體積和肺癌轉移率明顯增加，證實巨噬細胞促進肝癌的生長和侵襲性［35］。

TAM還可分泌多種介質促進腫瘤血管新生及上皮間質轉化。De Palma發現一個表達酪氨酸蛋白激酶受體即酪氨酸激酶與免疫球蛋白和表皮生長因子同源域2（Tie2）的單核細胞群，稱為TEMs（Tie2-expressing monocytes），能促進腫瘤血管生成和促血管生成因子（b－FGF、VEGF、MMP－9）表達［37］。肝癌患者的外周血TEM細胞數顯著比乙肝肝硬化患者高，腫瘤組織內的TEMs的比例高于癌旁組織，TEMs占外周血單核細胞的比例與血漿中Ang-2濃度呈正相關；循環中TEMs數量的增加提示肝癌預后差、復發時間縮短，外周血中的TEMs是HCC患者預后的獨立風險因素，由此可知TEMs可能通過血管生成素/Tie2信號促進肝癌患者腫瘤血管的生成，外周血TEMs的比例可作為乙型肝炎相關肝癌的生物標志物和肝癌患者術后的預后指標［37，38］。

5 中醫藥對巨噬細胞的調控作用

中藥被認為在調節機體免疫方面有獨特優勢，中藥這種作用的發揮，可能與巨噬細胞息息相關。眾多文獻探討了中藥與巨噬細胞的關系，如南沙參多糖被證明可以促進RAW264.7巨噬細胞系增殖［39］，而紫草素則被發現有巨噬細胞毒性，小劑量的紫草素即可導致明顯的J774.1/JA-4鼠巨噬細胞系和鼠腹膜巨噬細胞毒性［40］。

中藥在調控巨噬細胞介導的炎癥方面表現不一，側柏葉多糖［41］、南沙參多糖［39］、黃芪皂苷［42］等被證明可促進RAW264.7巨噬細胞系釋放TNF-a，IL-6等細胞因子，提升巨噬細胞的活性，從而在提升巨噬細胞的吞噬功能，清除病原體感染。而淫羊藿水提物［43］，黃芪多糖［44］、隱丹參酮［45］被證明可抑制RAW264.7巨噬細胞釋放NO、iNOS等炎癥因子，從而抑制機體的炎癥反應。有的中藥則可以通過調控細胞因子細胞因子內環境而干預巨噬細胞極化方向，促使炎癥的轉歸。如姜黃素［46］、牛蒡子苷元［47］可下調M1型巨噬細胞相關細胞因子釋放，上調M2型巨噬細胞的標志，從而促使巨噬細胞由M1型轉為M2型。

中藥多糖在調節免疫，抑制腫瘤中的作用已經得到廣泛的研究，而中藥多糖對巨噬細胞亦有著調控作用，中藥多糖可結合巨噬細胞表面的多種受體如甘露糖受體，TLR受體，從而發揮調節巨噬細胞的功能。側柏多糖被發現可以調控巨噬細胞，促進NO，TNF-alpha，IL-6，and IL-12釋放，并且側柏葉多糖還可降低HBsAg和HBeAg的表達，干擾HBV DNA的合成［41］。

6 展望

單核源性巨噬細胞在各種模型所致的的急慢性肝衰竭中研究較多，在慢性乙型肝炎上的研究尚缺乏進一步的深入。單核巨噬系統因其有譜系交叉，來源不明，有著可變性和異質性的特點，使得巨噬細胞的分化過程，分類及其不同階段的功能仍然模糊，界限不清。對于如何從巨噬細胞著手，控制CHB向肝纖維化和肝癌進展的研究缺乏。中藥在調控巨噬細胞的極化，細胞因子釋放，免疫識別上有著獨特作用，將有可能為未來HBV感染相關疾病的預防、診斷和治療提供新的思路和方法。

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2017－05－23 編輯：肖明中）

10.3969/j.issn.1005－0264.2017.03.022

國家＂艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治＂科技重大專項（NO.2012ZX10005004－002；NO.2012ZX－10005010－002－003）；國家自然科學基金（NO.81 81403354；81473629；81403351；81473477）；上海市科委科技支撐項目（NO.13401902900；16401970600）；上海市科委生物引導項目（NO.16401931300）；上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃項目（NO.ZY3－LCPT－1－1001；ZY3－CCCX－3－3029/3027/2006）；上海市科委揚帆計劃（NO.14YF1411600）；中國肝炎防治基金會王寶恩肝纖維化研究基金（CFHPC20131045、CFHPC20131046）；上海市重中之重臨床醫學中心（中醫肝?。?、上海中醫藥大學中醫學學科項目；△通迅作者，gaoyueqiu＠hotmail.com