基于關聯規則Apriori算法的真實世界復方苦參注射液治療惡性腫瘤聯合用藥藥理作用特征的回顧分析

張寅+謝雁鳴+陳岑+張長+莊嚴

[摘要]探索真實世界復方苦參注射液聯合用藥特征，針對其治療惡性腫瘤的臨床聯用中西藥物藥理作用關聯規律進行分析，為臨床合理用藥、治法模式的探索及后續深入分析提供參考借鑒。對來自22家醫院診斷為惡性腫瘤且使用復方苦參注射液治療的44 588例患者電子醫療數據進行提取，基于關聯規則Apriori算法對所記載的聯用中西藥物藥理特征進行基于電子醫療數據的真實世界回顧分析。研究結果解析了復方苦參注射液與中西藥物聯合應用治療惡性腫瘤的真實世界臨床規律，為臨床治療思路的拓展提供了有益參考，并為復方苦參注射液的臨床合理應用提供了借鑒。鑒于該研究結果不具有強關聯性及因果關系推斷性，相關結論有待進一步深入研究分析驗證。

[關鍵詞]復方苦參注射液； 真實世界； 惡性腫瘤； 聯合用藥； 關聯規則

Association rules analysis of Fufang Kushen injection in combination with

traditional Chinese medicine or modern medications in treating malignant

tumor： realworld retrospective study

ZHANG Yin1， XIE Yanming1*， CHEN Cen2， ZHANG Chang2， ZHUANG Yan3

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；

3Navy General Hospital of PLA， Beijing 100048， China）

[Abstract]Fufang Kushen injection is used in real world clinical situations to treat different types of malignant tumors The present study aimed to analyze the association rules of Fufang Kushen injection in combination with other traditional Chinese medicine（TCM） or modern medications in treating malignant tumors based on the electrical medical records extracted from realworld hospital information system This real world retrospective analysis was based on the clinicians' prescriptions regarding to such treatment by combined TCM and modern medications Hospital information system data from 22 hospitals， including electrical medical records of 44 588 patients with malignant tumors and Fufang Kushen injection were included in this study， providing useful reference for the development of clinical treatment ideas， and providing reference for clinical rational use of Fufang Kushen injection High correlation and causal relations were not present in this study， so further exploration and analysis were still needed for the conclusion

[Key words]Fufang Kushen injection； real world； malignant tumor； drug combinations； association rules

上市后中藥注射劑的臨床應用情況復雜多變，其臨床聯合用藥特征規律解析是中藥上市后再評價研究的熱點內容，與中藥注射劑安全、有效應用關系密切。復方苦參注射液（巖舒）以苦參為君藥，白土苓為臣藥，共同發揮清熱利濕、涼血解毒、散結止痛的功效，用于癌腫疼痛、出血的治療。自1995年上市以來，被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》治療用藥，并在多種類型惡性腫瘤治療過程中得到廣泛臨床應用?；诖髽颖菊鎸嵤澜鐢祿馕鰪头娇鄥⒆⑸湟号R床聯合使用中西藥物藥理作用特征規律，具有重要臨床意義，可以為復方苦參注射液的臨床合理應用提供參考借鑒，但截至目前相關研究未見報道。

醫院信息系統（hospital information system，HIS）記錄的電子醫療數據（electrical medical records，EMRs）是臨床用藥規律的最基礎、最可靠、最樸素、最原始的載體，具有采集信息全面、真實、準確，數據量巨大等優勢，是真實世界臨床實際用藥特征的直接數據源，具有很好的學術價值，可以從信息架構上支持開展以解析臨床聯合用藥特征為目標的歷史前瞻性研究。

實際臨床用藥信息數據的繁雜性與離散性，決定了對規律的探求分析，如果單純建立在基于頻數及百分比的描述基礎上，僅能實現對顯性規律的推測性描述，難以發現聯合用藥藥物間隱藏的內部規律。數據挖掘是從海量數據中提取潛在有價值信息的強大工具。關聯規則是不同事件間存在的規律性，關聯規則（association rule）算法分析是被廣泛應用于單維或多維數據項目集內部隱藏關聯的解析[17]，其原理簡潔、形式簡單、易于解讀，適用于基于HIS系統電子醫療數據的臨床聯合用藥規律探索性數據挖掘研究。采用基于關聯規則算法的無監督數據挖掘策略，可以獲得既往傳統統計分析手段未獲得的新知識、新信息，加深對于復方苦參注射液臨床聯合用藥特征規律的認知，在專業背景知識引導下，可進行更深入的臨床篩選驗證，提高臨床用藥的合理性。

本研究擬基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的醫院信息系統數據庫[89]，就來自全國22家三甲醫院使用復方苦參注射液惡性腫瘤患者的醫囑用藥信息等進行基于關聯規則Apriori算法的聯合用藥規律回顧性分析，旨在初步揭示復方苦參注射液真實世界聯合用藥特征，為其臨床合理應用提供線索與借鑒。

1材料與方法

11數據來源本研究數據來源于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所構建的HIS大型集成數據倉庫[8]。從全國39家大型三級甲等醫院信息系統中，抽取診斷為惡性腫瘤且使用復方苦參注射液治療患者的電子醫療數據，并對所記載的復方苦參注射液與其他中西藥物聯合應用特征進行分析，實際來源于其中22家醫院。

12數據庫結構規范化本研究中使用復方苦參注射液患者的電子醫療數據來自于不同三級甲等醫院HIS 系統，鑒于上述醫院的臨床背景不同，所使用HIS軟件系統構建方不同，數據結構類型多樣，因此在對各醫院原始HIS數據提取后，首先須進行數據庫結構規范化，使其得以整合為格式固定的集成數據倉庫（數據庫大體結構包括一般信息表、中西醫診斷信息表、醫囑用藥記錄信息表、實驗室檢查結果記錄信息表等，患者唯一ID作為數據表間關聯索引），且各數據表的變量設置規范統一。

13數據標準化在數據庫結構規范化基礎上，完成數據標準化，原則如下：參照ICD10，結合目標品種適應癥疾病特征，對入院西醫診斷表疾病名稱進行數據標準化清理。參照《中國藥典》對醫囑用藥信息進行標準化清理：對于西藥，將商品名稱規范轉化為化學名稱，將同種化學名稱藥物合并，依據化學名稱進行藥理作用分類；對于中成藥，同類成分但劑型不同者予以合并，并根據中藥成分及功能主治進行藥理作用分類。所有分析均基于標準化后的西醫診斷與醫囑用藥數據。此外對于納入分析聯合用藥的界定原則如下：①合并藥物使用時間范圍，必須在復方苦參注射液使用時間范圍內；②鑒于臨床實際聯合用藥的復雜性，分別對復方苦參注射液聯合用藥藥理作用頻數位列前20位的中西藥物特征開展重點分析。

14數據分析方法Apriori算法是最為常用的經典的關聯規則數據挖掘算法，其算法核心為基于兩階段頻集遞推思想，對數據集進行逐層搜索以迭代識別所有的頻繁項目集（frequent item sets）并據此構造關聯規則。識別全部頻繁項目集是Apriori算法的關鍵過程，此過程中基于HIS數據庫中聯合用藥變量建立的關聯規則模型，受到支持度和置信度的雙重約束。

15數據分析軟件本研究應用SAS 93統計軟件對患者入院一般信息、西醫診斷信息、用藥部分特征信息進行基于頻數與率的描述性分析；應用SPSS Clementine 120，基于關聯規則Apriori 算法進行聯合用藥規律分析。

2結果

21人群一般信息特征基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS數據倉庫，共檢索到22家醫院HIS系統收錄的49 597例使用復方苦參注射液的患者數據，44 588例患者的臨床診斷為惡性腫瘤（屬適應癥），其電子醫療數據被提取并納入本研究。

納入分析患者包括男性25 411人，女性18 180人，性別記錄缺失997人，性別比140∶1；年齡中位數58歲，年齡四分位數間距19歲；住院天數（1213±612） d；使用復方苦參注射液用藥療程（894±603） d，單次用藥劑量（1647±563） mL；出院時治療轉歸總有效率4944%；病例記錄時間最早為2002年8月，最晚為2014年11月。入院科室分布見表1，按頻數排序前10位的分別為腫瘤科、消化內科、心血管科、普通外科、放射科、婦產科、血液科、呼吸科、中醫科、介入科。

22惡性腫瘤診斷特征在納入分析的患者中，惡性腫瘤診斷按頻數排序見表2，其中前10位分別為肺惡性腫瘤、肝惡性腫瘤、胃惡性腫瘤、結腸惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤、骨惡性腫瘤、淋巴瘤、直腸惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、卵巢惡性腫瘤。

23西藥聯合用藥藥理作用的頻數分布特征在納

入分析的患者中，聯用西藥藥理作用按頻數排序見表3，其中前10位分別為抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、抗生素類藥、糖皮質激素藥、5HT受體阻斷藥、鎮痛藥、質子泵抑制劑、保肝藥、營養支持藥、多巴胺受體拮抗藥。

24中藥聯合用藥藥理作用的頻數分布特征在納

入分析的患者中，聯用中藥藥理作用按頻數排序見表4，其中前10位分別為清熱解毒劑、益氣扶正劑、活血化瘀劑、止血劑、通便劑、理氣劑、健脾和胃劑、回陽救逆劑、破血劑、消腫散結劑。

25西藥聯合用藥藥理作用的關聯規則分析在關聯規則Apriori算法分析過程中，每條關聯規則都呈現為AB形式的蘊涵式，支持度（Support）與置信度（Confidence）是必備的重要約束參數，其公式分別為Support（AB）=P（AUB），Confidence（AB）=P（A|B），任何事件間的關聯規則都是在支持度與置信度的條件約束下建立的。簡而言之，對于藥品A與藥品B的關聯規則而言：支持度即為在臨床用藥中同時出現藥品A和藥品B（2種事件同時發生）的概率，描述藥品間關聯規則的頻度，是對關聯規則重要性的度量。置信度是在臨床用藥中，在使用藥品A的基礎上再使用藥品B（從1個事件發生可以推斷另一個事件發生）的概率，屬于條件概率，描述藥品間關聯規則的強度，是對關聯規則準確度、可靠性的度量?；贏priori算法分析，可分別獲得與復方苦參注射液聯用中藥名稱及藥理作用的頻繁項目集，結合支持度、置信度的判定，明確真實世界使用復方苦參注射液治療腫瘤患者的臨床聯合用藥特征，并可基于關聯規則網絡圖對上述特征進行可視化展示。

總體而言，在惡性腫瘤患者的臨床治療過程中，5HT受體阻斷藥、保肝藥、抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥、鎮痛藥、質子泵抑制劑等西藥與復方苦參注射液聯合使用較為常見，見表5，圖1。

回陽救逆劑、活血化瘀劑、健脾和胃劑、理氣劑、清熱解毒劑、通便劑、益氣扶正劑、止血劑等中藥與復方苦參注射液的臨床聯合使用較為常見，但復方苦參注射液與中藥聯用的頻率普遍顯著低于聯用西藥，見表6，圖2。

26中藥聯合用藥藥理作用的關聯規則分析基于Apriori算法分析，分別獲得與復方苦參注射液聯用中藥之藥理作用的頻繁項目集，結合支持度、置信度的判定，明確真實世界使用復方苦參注射液治療腫瘤患者的中藥聯合用藥特征，并基于關聯規則網絡圖對上述特征進行可視化展示。

3討論

研究結果證實，真實世界與復方苦參注射液聯用頻率較高的西藥包括：抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、抗生素類藥、糖皮質激素藥、5HT受體阻斷藥、鎮痛藥、質子泵抑制藥、保肝藥、營養支持藥、多巴胺受體拮抗藥等，其中與抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、抗生素類藥、糖皮質激素藥、5HT受體阻斷藥的聯用率均達40%以上。臨床常用的復方苦參注射液西藥聯合用藥組合包括：①在使用復方苦參注射液與抗生素類藥的基礎上，分別與抗腫瘤化療藥、鎮痛藥、5HT受體阻斷藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥之一聯用；②在使用復方苦參注射液與抗腫瘤化療藥的基礎上，分別與5HT受體阻斷藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥、保肝藥、質子泵抑制劑、抗生素類藥之一聯用；③在使用復方苦參注射液與鎮痛藥的基礎上，分別與抗生素類藥、免疫調節藥之一聯用；④在使用復方苦參注射液與5HT受體阻斷藥的基礎上，分別與抗腫瘤化療藥、免疫調節藥之一聯用；

⑤復方苦參注射液與多巴胺受體拮抗藥聯用；⑥在使用復方苦參注射液與免疫調節藥的基礎上，分別與抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、鎮痛藥、5HT受體阻斷藥、糖皮質激素藥、質子泵抑制劑之一聯用；⑦在使用復方苦參注射液與糖皮質激素藥的基礎上，分別與抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調節藥之一聯用；⑧在使用復方苦參注射液與保肝藥的基礎上，與抗腫瘤化療藥聯用；⑨復方苦參注射液與營養支持藥聯用；⑩在使用復方苦參注射液與質子泵抑制劑的基礎上，分別與抗腫瘤化療藥、免疫調節藥之一聯用；在使用復方苦參注射液的基礎上，同時與抗生素類藥、鎮痛藥、5HT受體阻斷藥、免疫調節藥聯用；在使用復方苦參注射液的基礎上，同時與抗生素類藥、鎮痛藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥聯用；在使用復方苦參注射液的基礎上，同時與抗生素類藥、抗腫瘤化療藥、免疫調節藥、糖皮質激素藥聯用。

真實世界與復方苦參注射液聯用頻率較高的中藥包括：清熱解毒劑、益氣扶正劑、通便劑、止血劑、回陽救逆劑、理血劑、活血化瘀劑、破血劑、健脾和胃劑、理氣劑等，其中又以清熱解毒劑、益氣扶正劑、活血化瘀劑最為常用。臨床常用的復方苦參注射液中藥聯合用藥組合包括：①在使用復方苦參注射液與其他清熱解毒劑的基礎上，分別與益氣扶正劑、通便劑、止血劑、回陽救逆劑、活血化瘀劑、健脾和胃劑、理氣劑之一聯用；②在使用復方苦參注射液與益氣扶正劑的基礎上，分別與清熱解毒劑、通便劑、止血劑、回陽救逆劑、活血化瘀劑、健脾和胃劑、理氣劑之一聯用；③在使用復方苦參注射液與通便劑的基礎上，分別與清熱解毒劑、益氣扶正劑之一聯用；④在使用復方苦參注射液與止血劑的基礎上，分別與清熱解毒劑、益氣扶正劑之一聯用；⑤在使用復方苦參注射液與回陽救逆劑的基礎上，與清熱解毒劑聯用；⑥在使用復方苦參注射液與活血化瘀劑的基礎上，分別與清熱解毒劑、益氣扶正劑之一聯用；⑦在使用復方苦參注射液與健脾和胃劑的基礎上，分別與清熱解毒劑、益氣扶正劑之一聯用；⑧在使用復方苦參注射液與理氣劑的基礎上，分別與清熱解毒劑、益氣扶正劑之一聯用；⑨在使用復方苦參注射液與其他清熱解毒劑、益氣扶正劑的基礎上，同時與通便劑，或理氣劑，或止血劑，或活血化瘀劑，或理氣和胃劑聯用。

在復方苦參注射液治療惡性腫瘤已得到臨床多年廣泛應用的基礎上，本研究進一步分別挖掘了其與西藥、中藥聯合應用的真實世界臨床規律，為臨床治療思路的拓展提供了有益參考，并為復方苦參注射液的臨床合理應用提供了一定借鑒。上述結果符合西醫臨床治療惡性腫瘤的基本治則與常見對癥處理原則，符合中醫臨床對于惡性腫瘤病機“以正氣內虛為本，以熱毒、血瘀、痰凝、氣滯相互遷延搏結為標”的認知，并充分體現了惡性腫瘤中西醫臨床治療策略的復雜性以及復方苦參注射液臨床用藥的廣泛性及聯合用藥方案組合的多樣性。

本研究數據來源于中國中醫科學院中醫臨床基礎研究所建立的大型HIS集成數據倉庫[89]，截至目前，該數據庫記錄了來自中國39家三甲醫院HIS系統超過300萬例患者的診療信息，涵蓋對超過1萬種藥品使用人群、7 000種疾病罹患人群基本情況、西醫診斷、中醫診斷、實驗室檢驗結果、醫囑用藥、出院轉歸等的詳細記錄。其中涵蓋中成藥達1 400余種，超過80種中成藥的使用病例記錄數超過1萬例。其固有優勢是所有臨床信息全部采集于全國范圍內診療過程規范、臨床技術水平較高的大型三甲醫院，是醫師根據患者病情實際臨床診療行為的直接記錄，數據真實可靠，樣本量巨大，維度豐富，評價指標多樣，診療過程信息完備，因此其高質量的數據可反應真實世界的醫療狀況，可以為針對臨床聯合用藥規律的相關研究提供優質數據支撐。關聯規則Apriori算法的應用，保證了復方苦參注射液臨床聯合用藥特征規律發現方法的客觀性。本研究在近5萬例真實世界完備臨床數據基礎上開展深入分析，為基于大數據的中藥大品種臨床聯合用藥特征探索提供了新的視角。

需要注意的是，本研究的數據來源、分析方法雖具有一定優點，但亦有如下不足：①從數據來源于研究設計而言，HIS數據來源于臨床診療一線的實際記錄的特殊性，決定了其可能存在數據缺失、混雜因素等問題；②從數據分析策略角度而言，相關數據挖掘結果無法進行統計檢驗分析，僅提示潛在相關關系，而不能作為因果關聯判定依據，因此相關結論尚需要得到基于嚴格設計的前瞻性主動監測研究的進一步驗證；③從算法角度而言，Apriori算法的突出優勢在于算法架構簡單、易于操作、對數據要求低，可以定量精細地刻畫藥品變量間相互影響的復雜關系，逐條獲取藥物聯合應用的規則的支持度、置信度、提升度表格，闡明臨床聯合用藥特征等關鍵規律，并進一步實現藥物聯合用藥核心網絡的可視化構建等更加深入的分析，突破了既往研究的模式局限。但Apriori算法的缺點為分析過程中伴隨大量候選集的產生與數據庫全部記錄的重復掃描，由此導致的龐大計算量占據過多資源，尤其在對大規模數據庫分析過程中表現的較為突出。

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[責任編輯曹陽陽]

[收稿日期]20160815

[基金項目]國家“重大新藥創制”科技重大專項（2015ZX09501004001002）；北京市中醫藥科技發展專項（JJ201453）；中國中醫科學院自主選題項目（PY1303）

[通信作者]*謝雁鳴，研究員，博士生導師，主要從事中藥上市后再評價與醫療大數據挖掘研究，Tel：（010）64093302，Email：datamining5288@163com

[作者簡介]張寅，博士，助理研究員，主要從事中藥上市后再評價與醫療大數據挖掘研究，Tel：（010）64093140，Email：coolzhangyin@sinacom