HER2陽性乳腺癌T-DM1獲得性耐藥與Cyclin B1誘導缺陷

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HER2陽性乳腺癌T-DM1獲得性耐藥與Cyclin B1誘導缺陷

Trastuzumab-emtansine(T-DM1)是晚期HER2陽性乳腺癌的標準治療藥物。但是不可避免的會出現腫瘤耐藥。Clinical Cancer Research近期發表了一篇文章，研究T-DM1獲得性耐藥的機制。

作者使用T-DM1處理HER2陽性乳腺癌細胞(HCC1954，HCC1419，SKBR3和BT474)以誘導耐藥亞型，比較親代和耐藥亞型之間由T-DM1引起的細胞和分子的不同，分析CDK1酶活性和Cyclin B1表達情況，研究Cyclin B1基因改變是上調或下調。在HER2陽性乳腺癌模型中研究T-DM1 對Cyclin B1水平，細胞增殖及凋亡的影響。最終得到了三個不同水平T-DM1耐藥的細胞系(HCC1954/TDR，HCC1419/TDR，SKBR3/TDR)。在耐藥細胞中HER2仍然擴增。耐藥細胞中，與HER2結合的以及細胞內攝入的T-DM1依然存在。在敏感細胞中T-DM1可以誘導Cyclin B1聚集，但是在耐藥細胞中無此效果。親代細胞siRNA敲低Cyclin B1可誘導T-DM1耐藥，通過沉默cdc20增加Cyclin B1水平可以部分使耐藥細胞再敏感。在18個HER2陽性乳腺癌模型中，T-DM1對增殖及凋亡的影響與Cyclin B1累積水平一致。

文章最后認為，T-DM1導致的Cyclin B1誘導缺陷導致HER2陽性乳腺癌出現獲得性耐藥。該研究結果支持在T-DM1治療過程中檢測Cyclin B1以作為HER2陽性乳腺癌的藥效學預測標志。(摘自：CLIN CANCER RES)