中西成藥聯合應用，臨床療效精準定位

謝雁鳴+王連心

[摘要] 中西藥聯合用藥在臨床真實世界廣泛而普遍存在，國家政策強調并重。中西藥聯合應用的研究，有利于臨床精準定位，進而促進中成藥產品和中藥企業自我定位，立足合適的應用領域，為中藥產業深化發展提供方向；中西藥聯合應用臨床評價及機制的研究，為國家相關衛生政策的制定，醫療資源的公平可及提供依據。

[關鍵詞] 聯合用藥；精準定位；注冊登記；醫療電子數據；真實世界

[Abstract] Combined application of Chinese and western medicine is widespread in clinical real world because national policy emphasizes both Chinese medicine and western medicine. The studies on the combined use of Chinese and western medicine，are conducive to clinical precise positioning，promote self positioning of Chinese patent medicines and Chinese medicine enterprises based on suitable application fields，and provide direction for the deepening development of herbal industry. In addition，the studies on clinical evaluation and mechanism of combined use of Chinese and western medicine can provide basis for formulating national health policies and promoting medical resource fairness.

[Key words] combined drug use；precise positioning；registration；medical electronic data；real world

doi：10.4268/cjcmm20162401

《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006—2020年）》等要求中醫藥發展既要保持特色優勢又要積極利用現代科技，突出臨床醫學特點，充分發揮中醫藥特色診療優勢。近日，李克強總理在國務院常務工作會議上也指出“促進中西醫結合，探索運用現代技術和產業模式加快中醫藥發展，加強重大疑難疾病、慢性病等中醫藥防治和新藥研發”。我國心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病等慢性非傳染性疾病呈持續上升和年輕化的趨勢，已經成為我國城鄉居民的主要死亡原因并帶來沉重的醫療負擔。結核、艾滋、肝炎等重大傳染病發病率居高不下，SARS、甲型H1N1流感等新發傳染病不斷出現，傳染病防控形勢依然十分嚴峻。許多重大疾病包括常見多發病仍然缺乏經濟有效的防控辦法和診治手段，對于這一類復雜性疾病，很難用一種藥品實現全部的治療目的，因而，聯合用藥在臨床真實世界中普遍而廣泛的存在，中藥在臨床實踐中一直發揮著高效低毒、不可或缺的作用，對中西藥聯合應用的研究既是中藥上市后再評價不可忽略的重要內容，又是其不可回避的內在需求[1]。

在說明書規定的功能主治、用法用量范圍內，進行功能主治（目標人群）精準定位、用藥方案優化[2]，總結一套適用于中西藥聯合應用臨床評價及機制研究的方法，評價中西藥聯合應用的風險與效益[3-4]，形成一套中西藥聯合應用的推薦方案，為臨床合理用藥奠定基礎，為重大疑難疾病等臨床診療指南的制定推薦提供依據，為百姓健康謀福祉。另外，中藥上市后功能主治發生發展演變規律、現階段醫學進展和所能達到的治療水平，中醫藥目前在功能主治（目標人群）治療中的作用和地位及藥物潛在的臨床價值[5]，需明確是治療用藥還是輔助用藥，是影響疾病進程還是改善癥狀，是聯合現有治療方法還是單獨使用等，進而可以幫助中藥企業準確定位，為中藥產業深化發展提供方向；評估聯合用藥的成本與效益[6]，為國家相關衛生政策的制定、醫療衛生資源的配置提供證據，推動醫療資源公平可及。

1 中西藥聯合應用臨床評價

臨床評價既是聯合用藥研究的起點，又是落腳的重點。進行中西藥聯合應用的臨床評價，形成中西藥聯合應用推薦方案，并探索一套中西藥聯合應用臨床評價方法[7-9]，為臨床合理用藥提供依據。

1.1 評價內容

1.1.1 合理性評價[10] 評價是否按照說明書規定的適應病癥、用法、用量、藥物相互作用及配伍禁忌等應用。

1.1.2 有效性評價[11-12] 既評價癥狀改善等主觀指標，更引進國際通用的客觀指標，如基于國際上的血栓彈力圖進行抗血小板凝集的評價。

1.1.3 安全性評價[13-14] 一是評價聯合用藥用于患者后，多種藥物組分或成分在體內相互作用是否產生毒性，二是評價聯合用藥在有效性方面起到相加或增強的協同作用后，是否加重安全性問題，如活血化瘀藥聯用阿司匹林、氯毗格雷等抗血小板凝集藥品后，在加強抗血小板凝集療效的同時，會不會加大出血風險。

1.1.4 經濟性評價[15] 進行中西藥聯合應用成本與效益分析，為醫療衛生資源優化配置，為破解醫療保險制度改革難題、構建新型的中國衛生政策體系等提供考據。

1.2 評價設計方法

不同于上市前臨床效力研究，效果研究與評價是在實際醫療衛生條件下，評價中藥所能達到的治療作用的大小，即療效。效益研究與評價屬于衛生經濟學評價，既有良好的臨床有效性又能符合好的成本效益的中藥將使更多患者受益。常用的流行病學研究設計均可作為中藥上市后聯合用藥臨床研究的手段，因聯合用藥研究與評價的目的不同，所涉及的臨床評價技術及方法多樣，但其共同特點是基于大樣本下的有效性及安全性研究與評價。常用的方法往往有實用性RCT設計、適應性設計、富集設計、隊列研究、注冊研究、比較效果研究、生態學研究、基于醫院HIS 系統的數據分析與挖掘、基于中藥臨床有效性文獻的系統評價及Meta分析、采集患者人體生物樣本的有效性機制的精準醫學研究等[16]。

1.2.1 實用性RCT設計[17] 在診療臨床實際情況中，廣泛人群的患者可能并不符合中藥進行解釋性RCT臨床試驗時的篩選要求，如可能年齡太大、同時患有多種疾病、服用多種藥物，而被排除在解釋性RCT臨床試驗之外，因而，實用性RCT外推效果會比較好，適用于中藥上市后臨床效果與效益的研究與評價。

1.2.2 基于醫院HIS 系統的數據分析與挖掘[16] 可以快速獲取足夠數量的研究對象，挖掘藥品用藥劑量、用藥方法、功能主治等有效性。

1.2.3 注冊登記研究[19] 真實世界前瞻性、多中心注冊登記研究，對中藥上市后臨床評價旨在進一步評價藥品對原有適應證的有效性，并發現新的適應病證，以進行精準定位，上市前研究往往局限于效力試驗，關注的是藥物能否在理想用藥環境下產生預期的治療效力；而效果試驗衡量的是藥物在真實臨床環境下帶給患者的受益程度。RCTs，特別是解釋性隨機對照試驗往往只關注于治療措施的效力，無法提供藥品上市后在廣大人群中應用的臨床實踐數據。真實世界研究屬于效果研究的范疇，在研究人群選擇、樣本量大小、評價時間點和指標、數據收集和質量控制等方面具有自身的特點，根據患者實際的病情和意愿選用藥物或其他治療措施，而不是采用隨機的方法來安排對受試者的干預和用藥，可以探索真實世界基于大樣本量和廣泛用藥人群的干預措施的外部有效性，進而指導臨床合理有效用藥。

2 進行中西藥聯合應用的生物轉化及作用機制研究

隨著生物信息學，系統藥理學和化學信息學的進展，結合已有的臨床數據和開展前瞻性的臨床基礎研究，可以將中西藥聯合使用評價研究推向深入。每種藥品都有其自身的成分特點、藥物代謝動力學規律曲線以及作用靶點和通路，基于復雜生物網絡分析方法探索聯合用藥的作用機制和通路，結合人體群體藥物代謝動力學、基因組學等先進的技術方法分析與驗證，進行2種及以上藥品聯合應用后患者體內生物轉化、代謝成分的異同以及靶點、通路的改變。

3 中西藥聯合應用精準方案推薦

群體藥代動力學與藥效指標相結合，推薦個性化中西藥聯合應用適宜方案?；谒幮幋鷦恿W理論，在前瞻性研究中，將中西藥聯合應用多成分體系群體藥物動力學總量統計矩分析[20-21]與臨床主客觀（如血栓彈力圖）指標評價綜合，定量分析藥物在不同患者體內不同時間的生物轉化規律，評價藥代動力相、藥效相交叉點的臨床主客觀指標，評價中西藥聯合應用的效益與風險，推薦個性化（不同時間、空間）診療方案。

4 聯合用藥的效益與風險評估

藥品上市后在臨床的使用過程中，始終貫穿著對效益（藥品對目標適應病癥的療效）與風險（藥品治療疾病是否有安全性問題）的評估與權衡[22]。藥物是一把雙刃劍，聯合用藥更是為藥品使用的利弊評價提出了更深一層的問題，用藥品種越多，藥物相互作用的發生率就越會增加，進而影響藥物療效或毒性的幾率也會增加。2種或2種以上的藥品聯合使用，從哪些方面增強了臨床療效？與此同時，是否風險也隨之增加了？聯合用藥應通過效益（療效）與風險（安全性）的評估與權衡，闡釋上市后中藥在聯合應用中的治療學優勢，為臨床治療決策及合理、優化治療方案的制定提供依據，從而推動臨床學術發展。

本專題已從臨床真實世界，進行了基于電子醫療數據的聯合用藥特點及規律探索和基于多中心、大樣本、前瞻性注冊登記設計方法的臨床聯合用藥特征分析，從HIS數據入手，針對數據的5V特征，即volume（大體量：從數百TB到數十數百PB、甚至EB的規模）、variety（多樣性：包括各種格式和形態的數據）、velocity（時效性：很多大數據需要在一定的時間限度下得到及時處理）、veracity（準確性：處理的結果要保證一定的準確性）、value（大價值）等特點，采用關聯規則、數據挖掘等分析方法，獲得真實世界臨床聯合用藥特征；而《30 026例參芪扶正注射液真實世界聯合用藥注冊登記研究》[23]、《喜炎平注射液治療手足口病臨床合并用藥方案的真實世界分析》[24]、《基于醫院集中監測的舒血寧注射液治療腦梗死臨床用藥特征探析》[25]等文章，在臨床診療真實世界采用前瞻性、大樣本注冊登記研究，運用整體網分析的方法，通過n-派系分析藥品的聯合用藥方案，綜合度數中心度（degree）、接近中心度（closeness）、中間中心度（betweenness）和特征向量中心度（eigenvector）等4個指標形成綜合中心度指數（comprehensive centrality index），以分析核心治療方案，為臨床合理用藥提供參考。并且，本專題亦有根據復雜分子生物網絡進行了聯合用藥靶點、通路等機制的精準定位研究，如《注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯合用藥治療穩定型心絞痛作用機制的生物分子網絡研究》[26]。安全性為藥品全生命周期研究要務，本專題《藥品（中成藥）安全性監測報告核心要素的探討》[27]、《注射用丹參多酚酸鹽聯合常規西藥治療穩定型心絞痛研究的療效及安全性探討》[28]從安全性監測方案特點、監測報告規范以及基于分子生物網絡進行了包括聯合用藥在內的臨床安全性探討。

在我國現有臨床實踐模式中，中西藥聯合使用已經成為臨床的常用治療方式。但是，中西藥聯合使用評價研究，特別是中藥與西藥之間相互作用（包括增效減毒作用機制，潛在的或者可能的不良反應，藥物經濟學評價等）的研究不夠深入，也缺乏相關數據的整理分析。臨床研究經歷了從傳統個性化治療到循證醫學、正逐漸邁向精準醫學的階段，從傳統個性化治療以個人經驗及直覺為基礎：醫師根據病情與體重，憑經驗及主觀判斷，即達到個性化治療疾病的目的；循證醫學將可獲得的最好的基礎及臨床證據，與醫師的經驗、患者的價值相結合，應用于臨床實踐，為患者制定、實施最佳的治療，但強調對獲得證據正確性的依賴；精準醫學融合基因組學、轉錄組學、表現基因組學、蛋白質組學、代謝組學、微生物生態學等方法，與臨床療效相結合，推薦不同個體的不同時間、空間的精準方案。本專題進行中西藥聯合應用運用不同方法的臨床評價及精準定位研究探索，有利于中成藥產品和中藥企業自我定位，立足合適的應用領域，為中藥產業深化發展提供方向，為臨床合理用藥奠定基礎，為重大疑難疾病等臨床診療指南的制定推薦提供依據。

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[責任編輯 曹陽陽]