臨床研究的選題原則及選題

翁鴻，任學群，王行環，曾憲濤

· 循證理論與實踐 ·

臨床研究的選題原則及選題

翁鴻1，任學群2，王行環1，曾憲濤1

開展一項臨床研究，首先需要做的就是選題。因此，如何知道選題是否有價值以及怎樣去進行一項合適的選題是至關重要的。本文結合實例介紹了臨床實踐與臨床研究的關系、選題的思路來源、選題的原則、如何凝練研究問題及選擇合適的研究設計方法。

臨床研究；臨床試驗；選題原則；研究設計

上一篇文章介紹了臨床試驗的注冊及注冊平臺[1]的情況。然而開展一項臨床研究，首先需要做的就是選題，選題完成后再去制定研究方案并進行注冊。選題若無臨床意義則導致研究沒有價值，選題過大則可能會導致耗費過多人力物力財力、甚至有無法完成的風險。再者，在現實中亦有選題失敗導致所有的付出付諸東流的案例。因此，如何知道自己的選題是否有價值以及怎樣去進行一項合適的選題是至關重要的。

1 臨床實踐與臨床研究的關系

臨床實踐是指基于規范、指南、路徑，結合施治者的臨床經驗及操作技能對個體患者進行診斷、治療、護理和康復的過程，其最顯著的特點是照章執行（Comply）。在臨床實踐過程當中，會發現相關的問題。而臨床研究則是基于臨床問題的醫學科學研究，目的是提高診斷水平、治療效果、改善預后和探討疾病病因等，其最顯著特點是需要思考、更是一種挑戰（Challenge）。表1簡要呈現臨床實踐與臨床研究的區別與聯系。

在開展臨床研究時，除了臨床問題所需要的專業知識外，還需要臨床流行病學、循證醫學、醫學統計學等相關的知識。臨床研究的結果會被應用于臨床實踐，在臨床實踐中又會發現新的問題，如此形成一個周而往復的過程，進而達到不斷優化臨床實踐效果的目的。因此，臨床實踐與臨床科研是一個相互促進的關系，是一個學科不斷前進的重要途徑，也是醫務工作者不斷提升自我、成為大家的過程[2]。

2 選題的思路來源

2.1 從臨床實踐中發現問題 對于臨床一線的醫務工作者而言，最便捷的選題方式就是在臨床實踐中發現問題。這種選題來源需要在日常醫療工作中養成良好的觀察、思考能力及判斷力，可以從撰寫病例報告（Case report）開始培養。如太和醫院心血管一病區的詹中群副教授在臨床實踐中通過臨床實踐的觀察，撰寫了大量的病例報告和病例系列報告，引起了國際同行的廣泛重視，并受邀參與起草國際專家共識（其文章可以從Web of Science或PubMed使用姓名進行查詢）[3]。

又如黃偉教授團隊的“腦外傷對下頜骨骨折愈合促進作用的臨床研究”[4]，是緣于該團隊在太和醫院口腔科臨床工作中發現一個值得關注的現象：即在處理合并腦外傷的陳舊性下頜骨骨折手術中，作者曾數次觀察到有大量骨痂聚集現象，而其中一些多發性骨折難以準確復位恢復咬合關系；這種現象在一般的下頜骨骨折一期手術中很少遇到。因此，是否存在大量骨痂造成錯位愈合而影響了骨折復位？研究團隊針對此問題進行了相關循證證據的檢索，但并未獲得直接證據，卻意外發現有相關文獻報道合并腦外傷的四肢骨折有骨痂過度生長愈合加快現象。腦外傷是否對下頜骨骨折的愈合也有促進作用呢？于是該團隊對太和醫院近6年收治的下頜骨骨折在傷后2周進行過CT檢查、但未行內固定手術治療的患者資料進行了回顧分析，結果顯示下頜骨骨折合并重型腦外傷患者較非腦外傷患者骨痂形成提前、骨折愈合速度加快；同時提示需要繼續進行前瞻性分析性研究及機制研究。

再例如，王行環教授團隊在臨床實踐研究中發現，腹腔鏡下腎盂切開取石術（Laparoscopy/ Laparoscopic Pyelolithotomy）可能比經皮腎鏡取石術（Percutaneous Nephrolithotomy）更具有優勢，但查閱了相關文獻但并未得到確定性的證據，且已發表的研究均為非隨機設計。于是，該團隊決定開展一項隨機對照試驗來進行探討，并同時開展了基于已發表非隨機試驗的Meta分析。Meta分析結果表明腹腔鏡下腎盂切開取石術與經皮腎鏡取石術治療腎盂內大結石同樣安全有效，且腹腔鏡下腎盂切開取石術在術中出血量及術后發熱率上可能更存在優勢[5]。隨機對照試驗結果相比經皮腎鏡取石術，腹腔鏡下腎盂切開取石術手術時間更短，術中出血更少，術后發熱率更低，且有更高的結石清除率，值得臨床推廣應用[6]。這是全球首項隨機對照試驗，連同Meta分析的結果均獲得了后續其他隨機對照試驗及歐洲泌尿外科指南的引用。

2.2 從前期研究中發現問題 選題的思路之二是來源于前期研究的提示，特別是系統評價/Meta分析的結果的提示。如2013年的一項納入了15項隨機對照試驗的系統評價[7]，分別比較了深針刺與淺針刺、電針針刺與乳果糖、常規深度的針刺與乳果糖、淺針刺與乳果糖治療便秘4周，深針刺與淺針刺、電針針刺與乳果糖6周治療慢性便秘的療效。結果表明針刺治療慢性功能性便秘是安全的且可以改善每周自發排便次數、生活質量和相關癥狀；然后，因該證據質量受到小樣本量及納入研究方法學質量的限制，系統評價作者建議未來開展高質量、可重復、大樣本的多中心隨機對照試驗。劉保延教授團隊的基于15家醫院的“針刺治療便秘的隨機試驗”[8]的選題及測量結局指標的正是基于該系統評價[7]的結果。此外，該隨機試驗結合其自身需要提升的地方，建議繼續開展大樣本、隨機盲法、長隨訪期（＞8周）、統一操作標準的多中心試驗。

再如Zeng等Meta分析結果表明牙喪失很可能是口腔癌的危險因素，喪失11顆或15顆以上牙齒可能是臨界值[9]。該Meta分析中納入的國內最早的研究是在1989年～1990年基于北京人群的研究，考慮到這些年我國生活水平及人民口腔健康意識有了大幅度提高，于是開展了一項基于我國中部地區人群的病例-對照研究，且參考了Meta分析的結果進行了喪失牙齒顆數的分層。病例-對照研究結果表明牙喪失可能與漢族人群口腔癌發病風險不具有相關性，但對于喪失15顆以上牙齒的人群，則其發病風險顯著增加[10]。

2.3 從臨床實踐指南中發現問題 選題的思路之三是來源于臨床實踐指南或專家共識中的“不確定”因素。主要基于以下3種情況：一是寫入臨床實踐指南的并非沒有爭議；二是并非都有證據支持；三是暫時確定但并未得到永久性結論性的結論。如研究表明彈性壓力襪對預防血栓形成后綜合征有效，彈性壓力襪是目前僅有的緩解腿部疾病和血栓形成后損害的治療方案，并獲得臨床實踐指南的推薦使用；然而2014年發表于Lancet的一項安慰劑對照試驗表明彈性壓力襪對首發深靜脈血栓后血栓形成綜合征無明顯預防作用，不建議深靜脈血栓后常規穿戴彈性壓力襪[11]。

再如在2016年由中華醫學會外科學分會血管外科學組發布的《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》中[12]，明確將脈管康復片作為中醫中藥治療的推薦用藥，但未提供文獻證據支持。于是王學軍教授等開展了一項系統評價以期提供證據，并通過系統評價結果指出由于納入研究的數量和質量的限制，所得到的結論尚需進一步開展高質量的隨機對照試驗加以驗證[13]。

表1 臨床實踐與臨床研究的區別與聯系

2.4 逆向或發散性發現問題 選題思路之四是從已有研究發現新問題。這個主要是要在具備充分的專業背景知識下，產生的逆向思維或發散性思維。如有關勃起功能障礙與心血管疾病的相關性研究，一直以來將勃起功能障礙作為暴露因素，心血管事件作為結局指標來進行探討；且多項僅隊列研究、前瞻性隊列研究、分析性研究、觀察性研究的系統評價/Meta分析結果均表明勃起功能障礙很可能是心血管事件的危險因素[14,15]?？紤]到勃起功能障礙的病因存在神經性、精神性和血源性等，那么逆向思考，患有心血管疾病的人群是否也會增加勃起功能障礙的發病風險呢？于是Tian等開展了一項基于中國人群的病例-對照研究，結果表明冠心病可能是勃起功能障礙的危險因素，鑒于當前研究樣本量小且為非前瞻性設計，建議開展大樣本的隊列研究進一步驗證[16]。那么，進一步思考，還可以開展如下研究：①探討干預勃起功能障礙合并心血管疾病患者進行勃起功能障礙治療時對心血管疾病相關指標的影響；②探討其他心血管疾病的危險因素是否是勃起功能障礙的危險因素，如動脈粥樣硬化等。

再如放療所致的口腔干燥癥是一項臨床難題，有隨機對照試驗探討了針刺治療口腔干燥癥的療效[17]，結果表明針刺治療口腔干燥癥是沒有明顯的客觀指標獲益，但可能有效緩解一些癥狀?；诒尘爸R，如果能夠從放療前就開始進行預防，是否會有有效獲益呢？Meng等開展一項針刺預防放療所致口腔干燥癥療效的隨機對照試驗，結果表明針刺預防能減少口腔干燥癥的發生并降低其嚴重程度，最早可于放療后3周見效，療效可持續至治療結束后6個月；同時建議開展多中心、大樣本、隨訪12個月及以上的隨機對照試驗，以及相關的機制研究[18]。

3 臨床研究的選題原則

選題原則主要考慮兩點。一是針對的問題具有重要臨床意義，二是針對問題尚未得到解決而需要創新。

是否具有重要的臨床意義要從3個層面來考慮：①這個問題很嚴重，如口腔癌的治療使得患者的口腔功能、面部容貌受到很大的影響，甚至累積患者本人的社會生活。②這個問題影響的人群很大，如我國高血壓患病率為29.6%[19]。③這個問題長久以來未得到很好的解決，如便秘的治療。因此，臨床研究的選題最好能夠結合全球疾病負擔（Global burden of disease，GBD）和國家疾病負擔（National burden of disease，NBD）[2]。

是否需要創新基于以下5種情況：①這個問題尚無相關研究，如罕見病、突發性疾?。⊿RAS、H7N9）。②現有研究結果存在不確定性，如前文所舉得針刺治療便秘的例子。③現有研究質量較差，如前文所舉的彈性壓力襪對預防血栓形成后綜合征的例子，早期研究均是小型、單中心、缺乏安慰劑對照的研究。④現有研究未回答臨床關心的所有問題，如想知道勃起功能障礙合并糖尿病患者的治療措施，但當前研究均是針對僅患有勃起功能障礙或勃起功能障礙合并有心血管疾病的人群。⑤缺乏本土化的證據。當前我國臨床研究相對匱乏，實踐指南的研發很少有基于本土化的證據[20]；再者，人種的不同會導致疾病的發病率、發病風險都不相同，如具有中國特色的“H型高血壓”，就不能完全遵照歐美人群的證據。

4 形成可回答的問題

選題的同時，需要確定成一個可以回答的臨床問題。一般來講，緊扣循證醫學的“PICOTDS”原則[21]最為有效。以干預性研究為例，可以細化如下：①瞄準的人群或疾?。≒atients/Population/Disease）是什么；②干預（Intervention）措施是什么；③對照（Control）措施是什么；④最主要的結局或終點（Outcome/ Endpoint）是什么；⑤觀察/隨訪時間（Time）多久；⑥可以采用什么研究設計（Design）來展開；⑦在什么環境中（Setting）開展。

如想開展一項牙周干預對牙周病合并心血管疾病患者效果的隨機對照試驗，那么在這個研究中：“P”是牙周病合并心血管疾病患者；“I”是進行牙周干預，如齦下刮治；“C”是不行牙周干預或其他不同的干預方式，如齦上潔治；“O”是C反應蛋白的變化；“T”是隨訪時間，如3個月；“D”是隨機平行對照試驗或N-of-1試驗；“S”是門診或社區中開展。

5 選擇合適的研究設計方法

關于這一點，當前常見的現象是落入了隨機對照試驗的思維。實際上，并不是所有的研究都可以設計成隨機對照試驗，圖1簡要展示了臨床問題范疇與所對應的研究設計類型。由圖1可以看出，若是沒有選擇合適的研究設計類型，那么則無法開展。如想調查牙周病是否是心血管疾病的危險因素，那若想采用隨機對照試驗設計顯然是無法達成的；但若想開展牙周病干預對心血管疾病結局的影響，則是可以使用隨機對照試驗的。再者，就算能夠使用最高級別證據的研究設計類型，也可能會受到法律及倫理的限制而無法使用。如要調查某種新藥物的不良事件，從理論上來講是可以使用隨機對照試驗設計的，但顯然這是有違倫理道德的[2]。

圖1 臨床問題范疇與所對應的研究設計類型

6 結語

萬事開頭難，選好題目是開展研究的關鍵所在。而最好的選題當屬臨床實踐所需要的，即來源于臨床實踐的，這就需要臨床背景。研究設計類型也是決定臨床研究選題能否順利執行的因素，一般而言，并不是研究越復雜越好。一個選題能夠解答一個問題就足矣；當然，一次能夠回答多個問題也是可行的。如在調查牙周病是否是心血管疾病的危險因素時，可以單純只調查研究對象的牙周狀況，除了記錄常規的條目外，還可以同時檢查患者的牙喪失情況、刷牙情況、齲齒情況，這樣一次性就可以完成牙周病與心血管疾病、牙喪失與心血管疾病、刷牙與心血管疾病、齲齒與心血管疾病之間的研究。

此外，一般而言，一項研究的順利開展，并不是一個人能夠完成的事情（病例報告及病例系列除外），需要一個團隊的精誠合作，通常包括臨床專家、臨床流行病學專家、項目主管、統計學家，且最好這些專家一開始就在一起合作，而不是等到研究出現困難或快要結束時再去找方法學家。常見的情況是研究結束后找方法學家，結果卻發現因各種原因導致根本無法使用已經完成的資料。最后，具備良好的臨床流行病學知識也是至關重要的。

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本文編輯：孫竹

Clinical research topic selection and its principle: a case-based introduction

WENG Hong*, REN Xue-qun,WANG Xing-huan, ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan 430071, China.

ZENG Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

Selecting a research topic is the first and key step for performing a clinical research. Hence, to know whether the selected topic has value for clinical practice and how to select a appropriate topic is very important. In this article, we introduced the relationship between clinical practice and clinical research, source of idea, principle of selection, approach of research question formation, and how to choose appropriate study design.

Clinical research; Clinical trial; Principle of topic selection; Study design

R4

A

1674-4055(2017)03-0257-04

國家重點研發計劃專項基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心 武漢大學循證與轉化醫學中心 武漢大學第二臨床學院循證醫學與臨床流行病學教研室;2475000 開封,河南大學淮河醫院循證醫學中心河南大學循證醫學中心

曾憲濤,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.01