高級別惡性腦膠質瘤術后三維適型放療聯合經頸動脈灌注化療的效果分析

唐濤　丁長青　孫祖杰

[摘要]目的 評價三維適型放療（3DcRT）聯合經頸動脈灌注化療對高級別腦惡性膠質瘤（HGG）術后患者的臨床療效。方法 收集2009年3月～2013年2月37例經病理證實為HGG術后患者，采用隨機數字表法分為兩組，對照組18例（Ⅲ級8例、Ⅳ級10例）術后僅給予三維適型放療，聯合治療組19例（Ⅲ級9例、Ⅳ級10例）術后給予三維適型放療聯合經頸動脈灌注化療。對照組術后單純三維放療，聯合治療組應用ACNU[2.0 mg/（kg·次）]、VM-26 （50 mg/次）藥物進行動脈灌注化療。放療單次量為2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，DT 50～56 Gy?；熼g隔時間與次數根據患者全身及腫瘤情況決定。觀察兩組患者的近期、遠期療效，不良反應發生情況。結果 對照組治療后6、9、12、24、36個月的生存率分別為77.78%、66.67%、50.00%、38.89%、22.22%，聯合治療組分別為89.47%、78.95%、68.42%、52.63%、36.84%，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組中位生存時間為11.2個月，聯合治療組為18.6 個月，兩組的中位生存時間差異有統計學意義（χ2=8.76，P<0.05）。結論 HGG術后三維適形放療聯合經頸動脈灌注化療較單純三維放療可顯著提高患者生存率、延長其生存時間。

[關鍵詞]高級別腦膠質瘤；三維適形放療；動脈灌注化療；聯合治療

[中圖分類號] R739.41 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（b）-0059-04

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy of hree-dimensional conformal radiotherapy （3DcRT） combined with transcatheter arterial infusion chemotherapy in treatment of high-grade malignant glioma （HGG）.Methods From March 2009 to February 2013，37 postoperative patients with HGG treated in our hospital confirmed by pathology were divided into two groups according to the random number table method.The control group （n=18；grade Ⅲ in 8 cases，grade Ⅳ in 10 cases） only underwent 3DcRT，the combined treatment group （n=19；grade Ⅲ in 9 cases，grade Ⅳ in 10 cases） underwent 3DcRT combined with transcatheter arterial infusion chemotherapy.In the two groups.The combined treatment group was treated with ACNU [2.0 mg/（kg·time）] and VM-26 （50 mg/time） for arterial chemoembolization.Single radiation quantity was 2.0 Gy/（time·d），five times per week，the radiotherapy dose （DT） was 50-56 Gy.The times and frequency of chemotherapy were determined according to the patient′s body and tumor situation.The short-term and long-term efficacy and adverse reaction in the two groups were obseved.Results Survival rate of 6，12，24，36 months after treatment in the control group was 77.78%，66.67%，50.00%，38.89%，22.22% respectively，and it was 89.47%，78.95%，68.42%，52.63%，36.84% respectively in the combined treatment group，and there was a statistical difference between two groups （P<0.05）.The median survival time was 11.2 months in the control group and that was 18.6 months in the combined treatment group，the differences were significant （χ2=8.76，P<0.05）.Conclusion 3DcRT combined with transcatheter arterial chemoembolization can significantly improve the survival rate and prolong the survival time of patients with HGG than radiotherap alone.

[Key words]High-grade malignant glioma；Three-dimensional conformal radiotherapy；Intra-arterial infusion chemotherapy；Combination therapy

腦膠質瘤是起源于神經上皮組織的腫瘤，為最常見的顱內原發腫瘤[1]。根據世界衛生組織（WHO）組織學分級腦膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級屬于低級別膠質瘤，Ⅲ級和Ⅳ級屬于高級別膠質瘤[2]。腦膠質瘤可發生在腦的任何部位，它的生長方式呈浸潤性生長，與正常腦組織分界不清[3]。常規手術一般難以清除即使應用術中圖像引導等先進技術手段，仍難以完全切除腫瘤。特別是高級別腦膠質瘤（high-grade glioma，HGG），術后多有復發。近年來研究表明，術后放療聯合化療的綜合治療是高級別膠質瘤的常用治療方法，明顯延長了HGG患者的生存時間[4]。研究表明，術后再照射成為復發性HGG的有效治療手段之一[5]。本文對我院收治的37 例Ⅲ、Ⅳ級腦膠質瘤術后患者，分為兩組運用不同治療方法，對比兩組療效和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年3月～2013年2月我院收治的HGG術后患者，所有患者均行手術治療，經術后病理確診為Ⅲ、Ⅳ級，且在術后通過頭顱MRI平掃及增強確定存有殘余病灶，采用隨機數字表法分為兩組，聯合治療組19例，對照組18例。兩組患者基本臨床資料包括性別、年齡、病理分級、腫瘤部位以及腫瘤體積等方面差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。所有治療均獲得我院醫學倫理學委員會許可，并獲得患者及其家屬的知情同意。

1.2治療方法

1.2.1 三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DcRT）所選37例患者于術后2～4周均給予三維適型放療。先行顱腦增強MRI掃描，與術前影像對比來確定腦腫瘤靶區。然后使用頭頸肩固定架，熱塑面罩進行頭部固定。模擬定位用螺旋CT增強掃描頭部，掃描范圍一般包括全腦，掃描層厚2 mm。圖象傳輸至三維治療計劃系統TPS 工作站。采用上海拓能（Topslane）公司的維納斯三維治療計劃系統進行放療計劃設計，圖像重建后，逐層勾畫靶區與重要的器官，由3位以上醫師結合放療前顱腦MRI及定位CT，共同勾畫靶區及周圍重要器官，腫瘤靶區（GTV）包括瘤體及周圍水腫區域，臨床靶區（CTV）為GTV外放2.5 cm，計劃靶區（PTV）為CTV 外放0.5 cm，放療選用瓦里安6 MV直線加速器X線照射，給予3～5個共面或非共面射野，腫瘤單次量為2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，DT 50～56 Gy，90%以上的等劑量線覆蓋PTV。放射治療過程中密切觀察患者病情變化，積極預防并發癥的出現。

1.2.2 經頸動脈灌注化療 聯合治療組給予3DcRT的同時進行腫瘤同側頸總動脈穿刺并插管，根據腫瘤的部位、大小、類別選擇進管位置，用碘海醇對比劑進行顯影證實導管開口處在腫瘤供血動脈，確認無誤后，分別用生理鹽水稀釋尼莫司?。ˋCNU）2.0 mg/（kg·次）、替尼泊苷（VM-26）50 mg/次，一般稀釋至30 ml，緩慢灌注，灌注時間5～10 min，每次間隔2～3周，連續3～4次。每次灌注前進行腦部MRI復查，來評價腫瘤情況，灌注間隔時間與次數根據患者全身及腫瘤情況決定。其中11例患者完成3次灌注治療，8例患者完成4次。

1.3觀察指標

1.3.1短期療效 兩組患者治療結束后1個月，均復查顱腦MRI，以判斷實體腫瘤生長、消退情況，作短期療效評價。根據WHO實體瘤評價標準進行療效評定[6]：①腫瘤完全消失，并維持4周為完全緩解（CR）；②腫瘤總面積縮小≥50%，并維持4周為部分緩解（PR）；③腫瘤病灶變化介于PR和PD之間為穩定（SD）；④ 腫瘤總面積增加≥25%為進展（PD）。治療有效率（RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。12個月后的療效以局部控制率計算，其中腫瘤消失、縮小、無變化為局部控制率（DCR），DCR=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%，進展或死亡為失控。

1.3.2遠期療效 所有患者治療結束后每3個月復查增強MRI掃描，1年后每6個月復查1次，復查3周年，用來計算兩組患者的生存時間和生存率。隨訪至2016年2月，無一例失訪。

1.3.3不良反應 不良反應按WHO不良反應評定標準，分為0～Ⅳ度[7]。治療間期進行1次/周的血常規檢查，每隔2周檢查肝、腎功能，每3～6個月復查MRI及常規體檢，以觀察放療不良反應、藥物毒性和患者可耐受程度，進行臨床評價，以便調整用藥，直至經頸動脈灌注化療和三維適形放療結束為止。

1.4統計學處理

采用SPSS 13.0 軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療效果的比較

2.1.1兩組患者近期療效的比較 37例患者全部順利進行了治療。根據手術后放療前與治療結束后3個月時頭顱增強MRI 影像觀察，結果顯示，聯合治療組的RR、DCR均高于對照組（P<0.05）（表2）。

2.1.2兩組患者遠期療效的比較 聯合治療組和對照組患者完成治療后定期按時復查隨訪，隨訪周期為3年，中位隨訪時間19.3個月。兩組的生存率隨著生存時間的延長逐漸下降，每一次復查隨訪聯合治療組生存率均高于對照組，治療后6、9、12、24、36個月的生存率差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.2兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者在治療期間或治療后均有部分病例出現消化道反應，主要為惡心嘔吐，骨髓抑制主要表現為白細胞1度和2度減少及腦水腫。給予止吐類、生血及脫水等藥物對癥治療后癥狀有所緩解。所有患者均未出現嚴重不良反應。兩組的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

3討論

HGG病理上一般分化程度較低，多為間變性星形細胞瘤或膠質母細胞瘤，手術切除仍是腦膠質瘤最常用的治療方法[8]。由于其生物學特性呈浸潤性生長，且腫瘤生長速度快[4]，特別是腫瘤位于腦部的重要功能區，手術更加受到限制，手術很難完全切除，術后復發率很高[9]，因此，術后輔助放療及藥物化療非常重要。

近年來腦膠質瘤術后常規放療及化療，療效并不理想，尤其是HGG效果更差，其5年生率<5%[10]。隨著放療設備的改進、局部精確放療技術的發展和化療藥物更新，治療效果也有了明顯地提高。與陳嬋娟等[11-12]的研究結果一致，放化聯合將治療的患者明顯獲益。

本研究在以上治療方法的啟發下，HGG術后，聯合治療組19例患者，3DcRT不變，而是將靜脈化療改為經頸動脈灌注化療。國外實驗表明.經頸內動脈灌注給藥，腫瘤區藥物含量是經靜脈給藥的3倍以上。Isaka等[13]根據藥物動力學和人體生理學的特點，肯定了經頸內動脈灌注化療，明顯減少藥物與血漿蛋白結合率，增加藥物利用率。其優點是大大的減少了藥物劑量，并且提高腫瘤區局部藥物濃度，并且全身毒副反應明顯減輕。

經頸內動脈灌注化療藥物為ACNU、VM-26兩種聯合，ACNU和VM26 分子量較小，還都是親脂性分子，均易通過血-腦脊液屏障，ACNU對增殖和非增殖群均有效，主要作用于腫瘤細胞的G1期與S期；VM-26是周期特異性細胞毒藥物，阻止細胞有絲分裂，還可以造成DNA的單鏈和雙鏈斷裂.主要作用于腫瘤細胞的S后期和G2期。一種屬于非特異性藥物.一種屬于特異性藥物，兩者聯合應用具有明顯的增效作用[14]。

本研究結果顯示，聯合治療組的近期療效明顯，完全緩解、部分緩解及總有效率均高于對照組；聯合治療組的病情惡化進展比例低于對照組。聯合治療組治療后6、9、12、24、36個月的生存率均高于對照組，聯合治療組的中位生存時間較對照組明顯延長，與傅相平等[15-16]的研究結果一致，聯合治療組有較大獲益。而Pirtoli等[17]的研究表明，療效與放療劑量密切相關，高劑量比常規劑量可使患者更多獲益。3DcRT可以提高靶區適形度，在確定保護正常組織的基礎上，可以進一步提高腫瘤區域的照射劑量，來改善腫瘤的治療增益比。尤其當腫瘤不規則時，3DcRT的優勢更明顯。放療劑量增加多少為好，仍需要進一步臨床探討。HGG生長快速，腫瘤細胞倍增時間短[18]，而手術切除也會進一步刺激殘存腫瘤細胞增殖，因此術后應盡早輔以放療[19-20]。

近年來，3DcRT是HGG術后患者的常用治療方法，可操作性強。分次放療有可能使大腦皮質變薄，從而導致認知減退，術前根據影像學檢查尤其是MRI檢查結果做好放療計劃，以減少腦干、視交叉及視神經、眼睛、皮層下白質及海馬等的損傷[21]。經頸內動脈灌注化療具有用藥量少、藥物作用直接、創傷小、可以重復治療等優點。聯合治療患者胃腸道反應、骨髓抑制及腦水腫發生率僅稍高于對照組，對癥治療后不良反應均得到控制，兩組患者未出現嚴重不良反應，不良反應發生情況比較差異無統計學意義（P>0.05），說明此聯合治療方法安全有效。

綜上所述，3DcRT聯合經頸動脈灌注化療應用于HGG術后，能夠顯著提高HGG的近遠期臨床療效，并不明顯增加不良反應，值得在臨床上進一步探討、研究。

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（收稿日期：2017-01-13 本文編輯：許俊琴）