不同抗血小板方案在冠心病患者中應用對心血管事件的預防作用分析

顏世輝

[摘要] 目的 探討不同方案抗血小板治療冠心病對患者心血管事件（main cardiovascular event，MACE）的預防作用，為今后冠心病心血管事件減少提供參考。 方法 將240例符合本研究各項條件的冠心病行抗血小板治療的患者按雙盲法分為三組。聯合組使用氯吡格雷聯合阿司匹林治療，氯吡格雷組僅使用氯吡格雷治療，阿司匹林組僅使用阿司匹林治療。對比三組治療前后凝血指標及血小板聚集率；對比三組治療6個月、12個月時患者發生MACE情況；對比三組質子泵抑制劑使用率、用藥不良反應。 結果 治療后聯合組活化部分凝血酶時間較另兩組短，血小板聚集率較另兩組低（P均<0.05）；治療6個月時、12個月時聯合組MACR總發生率均較另兩組低（P均<0.05）；聯合組使用質子泵抑制率最高（22.50%），用藥不良反應率與其他兩組比較無顯著差異（P>0.05）。 結論 ①氯吡格雷聯合阿司匹林能顯著改善患者活化部分凝血酶時間和血小板聚集率；②短期及遠期治療中，聯合用藥引起的心血管事件較少，與單獨用藥比較有顯著差異；③聯合用藥增加了患者質子泵抑制劑使用率，不會增加用藥不良反應?？傮w而言聯合用藥療效更好，能減少心血管事件，用藥安全，故具有較高應用價值。

[關鍵詞] 阿司匹林；氯吡格雷；聯合用藥；抗血小板；冠心??；心血管事件

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0106-04

[Abstract] Objective To explore the preventive effect of different regimens in the treatment of coronary heart disease （CHD） on cardiovascular events （MACE） in patients with coronary heart disease （CHD）， and to provide a reference for the reduction of cardiovascular events in the future. Methods 240 patients with coronary heart disease who complied with the conditions of this study and underwent antiplatelet therapy were divided into three groups according to the double-blind method. The combination group was given clopidogrel combined with aspirin.The clopidogrel group was only treated with clopidogrel and the aspirin group was treated with clopidogrel alone. The coagulation index and platelet aggregation rate of three groups before and after treatment was compared. The occurrence of MACE in patients of three groups after the treatment for 6 months and 12 months was compared. And proton pump inhibitor use rate and adverse drug reaction of the three groups were compared. Results The activated partial thromboplastin time in the combination group was shorter than that in the other two groups after treatment. And the platelet aggregation rate in the combination group was lower than that of the other two groups（P<0.05）. The total incidences of MACR in the combination group were higher than that in the other two groups when treatment for 6 months and 12 months（P<0.05）. The proton pump inhibitor use rate of the combination group was the highest（22.50%），compared with the other two groups，there was no significant difference in adverse drug reaction rate of the combination group（P>0.05）. Conclusions ①Clopidogrel combined with aspirin can significantly improve the activated partial thromboplastin time and platelet aggregation rate in patients.②In short-term and long-term treatment， cardiovascular events caused by combination medication are fewer，which are significantly different from those caused by the single medication. ③Combination therapy increases the proton pump inhibitor use rate， and will not increase the adverse drug reactions. Overall， combination therapy has a better effect and can reduce cardiovascular events ，and the drug is safety. Thus the combination therapy has a high application value.

[Key words] Aspirin；Clopidogrel；Combination therapy；Antiplatelet；Coronary heart disease；Cardiovascular events

冠心病是臨床常見心血管病，主要發生在老年群體中，是以冠狀動脈狹窄或粥樣硬化為主要因素引起的心肌血流減少，心肌缺氧進展而來的疾病。冠狀動脈狹窄后斑塊破裂，增加血黏度升高幾率，提高血小板聚集率，進一步減少冠狀動脈血液流量，可引起心絞痛、急性心肌梗死等[1]。臨床治療主要目標是降低血小板聚集率，緩解冠脈狹窄、阻塞情況、改善預后。臨床研究發現抗血小板治療能使主要心血管事件發生率降低23%左右，使支架植入術或血管旁路移植術后血管閉塞和再狹窄率降低45%左右，是目前臨床常用的有效治療方式[2]。

氯吡格雷是一種二代噻吩并吡啶藥物，在血小板表面能不可逆轉并有選擇性的將腺苷二磷酸（ADP）受體阻斷，發揮抗血小板聚集作用。阿司匹林是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者和行經皮冠狀動脈介入術（coronary intervention，PCI）患者臨床常用抗血小板藥。目前關于氯吡格雷聯合阿司匹林治療冠心病患者的臨床研究逐漸增多，發現聯合用藥能提高療效，而聯合用藥是否能顯著降低冠心病患者心血管事件發生率還需進一步研究進行證明。本研究將三種抗血小板方案用于冠心病患者中，分析對患者心血管事件（main cardiovascular event，MACE）的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月～2015年12月，納入符合標準的冠心病患者240例，按雙盲法分為三組。聯合組 80 例，男46例，女34例；年齡60～78歲，平均（65.20±2.53）歲；按MACE危險因素分：吸煙史23例，合并高血壓10例，合并高脂血癥12例，合并糖尿病7例。氯吡格雷組 80 例，男44例，女36例；年齡61～81歲，平均（67.21±1.41）歲；按MACE危險因素分：吸煙史22例，合并高血壓13例，合并高脂血癥9例，合并糖尿病10例。阿司匹林組 80 例，男47例，女33例；年齡61～79歲，平均（64.73±2.82）歲；按MACE危險因素分：吸煙史21例，合并高血壓11例，合并高脂血癥9例，合并糖尿病6例。三組患者上述資料比較，差異有統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準[3]：①確診為冠心病且接受PCI手術治療；②患者簽署知情同意書；③年齡≥60歲；④完成隨訪且臨床治療齊全。排除標準[4-5]：①對阿司匹林、氯吡格雷過敏，過敏體質；②惡性腫瘤；③預期生存時間不超過12個月；④對抗血小板治療方案有禁忌證；⑤參與本次研究前1周內有服用抗血小板藥物史；⑥嚴重肝、腎、腦、肺等重要臟器嚴重功能障礙，凝血功能異常；⑦精神病史或意識障礙導致無法配合研究。診斷標準參考國際心臟病學會和協會及世界衛生組織（WHO）推出的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》，經心電圖、癥狀觀察、冠狀動脈造影等確診[6]。

1.3治療方法

三組患者入院后均行冠心病二級預防治療，根據患者具體病情選擇用藥，包括他汀類藥物、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑等。阿司匹林組僅加用阿司匹林（國藥準字：H51021667；生產單位：四川金藥師制藥有限公司；規格：0.3 g）：每日口服1次，每日100 mg。氯吡格雷組僅服用硫酸氫氯吡格雷（國藥準字：H210123115；生產單位：河南新帥克制藥股份有限公司；規格：2.5 mg）：每日口服1次，每次75 mg。聯合組[7]：每日口服1次氯吡格雷（75 mg）和阿司匹林（100 mg）。以上患者均治療1年。

1.4觀察指標

治療12個月，以治療前、治療后（12個月）為觀察點，比較三組患者血小板聚集率和凝血指標，包括凝血酶原活度（PTA）、血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）；以治療前、治療6個月和12個月為觀察時間點記錄患者心血管事件發生情況，比較三組心血管事件發生率；比較三組12個月期間質子泵抑制劑使用率和用藥不良反應發生率。

1.5統計學方法

數據經統計學軟件 SPSS 18.0 分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用（%）表示，經χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療前后三組凝血指標及血小板聚集率比較

治療前三組血酶原時間、活化部分凝血酶時間、凝血酶原活動和血小板聚集率均無顯著差異（P均>0.05）；治療后聯合組活化部分凝血酶時間較其他兩組短，血小板聚集率較其他兩組低（P均<0.05）。見表1。

2.2治療6個月三組MACE發生率比較

6個月后聯合組MACE總發生率為三組最低（P<0.05），無死亡事件。見表2。

2.3治療12個月三組MACE發生率比較

聯合組MACE發生率最低，其中心絞痛發生率低于另兩組（P均<0.05），三組各有1例患者死亡。見表3。

2.4三組質子泵抑制劑使用率及用藥不良反應比較

聯合組質子泵抑制劑使用率高于另兩組（P<0.05）；三組用藥不良反應發生率無顯著差異（P>0.05）。見表4。

3討論

血小板活化參與冠狀動脈粥樣硬化全過程，促進斑塊形成、進展和破裂；當斑塊破裂后血小板激活、聚集、黏附是導致動脈內血栓形成的重要因素[8]。降低甚至阻斷血小板聚集能穩定斑塊，降低狹窄的動脈內發生血栓的風險，從而有效阻止或減少心血管事件發生[9]。因此抗血小板治療是預防冠心病心血管事件的重要方法。本研究采用三種不同抗血小板方案預防冠心病心血管事件，其中聯合組療效最佳，現將研究結果分析如下。

3.1單用阿司匹林或氯吡格雷效果分析

阿司匹林是常用抗血小板聚集藥物，能使血小板環氧化酶不可逆轉的被阻斷，并阻斷花生四烯酸向血栓素A2轉化，對血小板中共血栓素A2形成有效抑制，從而降低血小板聚集率，阻止血栓形成[10-11]。本研究中阿司匹林組治療后血小板聚集率降至（42.43±12.10）%，與治療前比較差異顯著。臨床以75～100 mg/d為常規劑量，無嚴重禁忌證的冠心病患者能長期使用；但由于阿司匹林有較重的胃腸道刺激反應，因此有消化潰瘍的患者不宜使用，凝血機制障礙患者禁用[12]。氯吡格雷是二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，對血小板ADP受體與ADP結合以及ADP介導的糖蛋白Ⅲa、Ⅱb復合物活化有良好抑制作用，因此具有抗血小板作用[13]；氯吡格雷通過阻斷ADP所致血小板活化擴增效應途徑發揮抗血小板作用[14]。王青山[15]、李嬌嬌[16]研究發現單用氯吡格雷治療冠心病抗血小板聚集效果優于單用阿司匹林。本研究中氯吡格雷組治療后血小板聚集率為（31.52±11.76）%，低于阿司匹林組。臨床應用時氯吡格雷主要治療血小板聚集引起的心腦疾病和其他動脈循環障礙性疾病，在冠脈介入術后口服氯吡格雷時間一般為6個月至1年，能改善預后；在藥物洗脫支架患者中應用，應控制在9個月以上。此外，本研究中氯吡格雷組1年MACE發生率較6個月時升高，考慮部分患者有氯吡格雷低反應，建議今后單用氯吡格雷時應考慮這一現象出現并通過換藥或增加氯吡格雷劑量提高療效。

3.2聯合用藥效果分析

本研究發現聯合組治療后活化部分凝血酶時間較另兩組短，血小板聚集率較另兩組低。提示聯合用藥增強了抗血小板聚集作用，改善血凝指標。聯合組治療6個月及12個月時MACE發生率均為三組最低，尤其是心絞痛發生率較其他兩組低（P均<0.05）。提示聯合用藥抗血小板效果更好，能減少近期及遠期患者心血管事件。阿司匹林與氯吡格雷均是抗血小板用藥，但具體機制不同，阿司匹林對血栓素A2介導的途徑其作用，能促使環氧酶COX絲氨酸位點乙?；?，消除其活性，進一步抑制血小板生成血栓素A2的途徑，而血栓素A2作為血管收縮劑能刺激血小板，使其聚集。氯吡格雷對血小板ADP受體有不可逆轉的作用，能抑制ADP介導血小板聚集以及膠原、凝血酶引起的血小板活化途徑。二藥聯合具有互補、協同作用，提高了抑制血小板聚集效果。閆潔等[17]研究發現PCT術后18個月連續使用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板，能防止支架阻塞，能降低心源性死亡、缺血事件。莫晨等[18]發現A組（氯吡格雷聯合阿司匹林）治療1個月、6個月時MACE發生率分別為9.5%、14.3%，較B組（氯吡格雷）和C組（阿司匹林）低（P均<0.05）。以上研究與本次研究均提示聯合用藥能有效預防MACE發生，改善冠心病預后。目前一些研究者認為聯合阿司匹林與氯吡格雷雖然提高冠心病預防心血管事件效果，但增加了質子泵抑制劑使用率和消化道出血等事件。本研究中聯合組質子泵抑制劑使用率最高（P<0.05），與上述研究一致；但三組不良反應（包括出血事件）無顯著差異（P>0.05），提示聯合用藥并不一定增加出血風險，其具體原因有待進一步分析。

綜上所述，氯吡格雷聯合阿司匹林能顯著提高冠心病治療中抗血小板效果和預防心血管事件效果，會增加質子泵抑制劑使用，但不增加不良反應，能進行推廣。

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