腎移植術后的高鈣血癥

張 喆 綜述 劉志紅 審校

·腎臟移植·

腎移植術后的高鈣血癥

張 喆 綜述 劉志紅 審校

隨著腎功能的減退，慢性腎臟病(CKD)患者不僅出現血鈣、血磷水平變化和繼發性甲狀旁腺功能亢進，還將引發骨代謝異常和血管及軟組織鈣化，稱為慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)。腎移植術后，大部分受者CKD-MBD的癥狀得到極大改善，但部分受者會出現高鈣血癥。高鈣血癥發生率的報道差異很大。腎移植術后1年內高鈣血癥發生率為15%～30%，1年后發生率為5%～10%。影響因素包括術前透析時間和術后持續的甲狀旁腺功能亢進等。隨著腎功能的恢復，部分受者術后早期的高鈣血癥可自行緩解。持續嚴重的高鈣血癥可能加重異位鈣化，增加腎臟損害、心血管疾病及死亡風險，故需要積極尋找原因，并予治療和糾正，這對提高腎移植受者的生活質量和遠期預后具有重要意義。

腎移植 高鈣血癥 發生率 西那卡塞

慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)是由于CKD導致的礦物質及骨代謝異常綜合征，臨床上出現以下一項或多項表現：鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)或維生素D代謝異常；骨轉化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常；血管或其他軟組織鈣化。CKD-MBD隨著CKD的進展而逐步加重，CKD 5期患者可出現高磷血癥、低鈣血癥、25-羥維生素D缺乏、1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]缺乏、PTH升高及成纖維細胞生長因子23(FGF-23)明顯升高等[1]。

腎移植術是終末期腎病患者最合理的替代治療方法，能提升生活質量和延長生存時間。隨著腎功能恢復，體內各種因腎功能衰竭所致代謝異常將逐步恢復正常，但術后持續的高PTH、1,25(OH)2D升高等因素可引起高鈣血癥。血清鈣在腎移植術后立即下降，術后1～2周時轉為上升趨勢[2]，部分受者可出現高鈣血癥，在術后3～6個月時穩定在一定水平，然后部分高鈣血癥可自行緩解(圖1[3])。高鈣血癥不僅能介導腎小管間質鈣化[4]而損傷移植腎，而且能增加軟組織和血管鈣化的風險[5]，增加心血管疾病風險，影響腎移植受者長期存活。本文擬對腎移植術后高鈣血癥進行綜述。

圖1 腎移植術后血清校正鈣變化趨勢[3]根據術前PTH水平分為低PTH組(65～300 pg/ml)和高PTH組(>300 pg/ml)，定義血清校正鈣>10.2 mg/dl為高鈣血癥

腎移植術后高鈣血癥發生率的差異及原因

近幾年關于腎移植術后高鈣血癥發生率的報道很多，腎移植受者術后1年內高鈣血癥發生率為15%～30%，術后1年以上發生率為5%～10%。文獻報道的發生率差異較大，導致這種現象可能的原因如下。

血清總鈣判斷標準的影響 近幾年文獻報道的血清總鈣的正常值缺乏統一和規范的標準，采用標準不同，高鈣血癥發生率就會出現偏差[6-11]。

是否采用離子鈣的影響 離子鈣是診斷高鈣血癥的金標準，但離子鈣的檢測成本高，故多數醫院不檢測離子鈣。Evenepoel等[6]報道，若以離子鈣>1.29 mmol/L(5.16 mg/dl)為高鈣血癥，腎移植術后3個月和1年的高鈣血癥發生率分別為59%和45%，若以總鈣>10.3 mg/dl為高鈣血癥，術后3個月和1年的高鈣血癥發生率分別為20%和24%，總鈣為標準低估了高鈣血癥的發生率。另外該研究還發現術后3個月和1年的代謝性酸中毒發生率分別為48.1%和37.3%，推測代謝性酸中毒是以總鈣為標準的高鈣血癥發生率低的原因。

校正鈣和非校正鈣的影響 校正鈣的高血鈣標準比非校正鈣的低[3,12-13]，故高鈣血癥發生率會偏高。從時點患病率來看，以校正鈣為標準，腎移植術后1年內，隨著術后時間推移高鈣血癥發生率逐步降低(術后1個月、3個月、6個月、1年時分別為32%、29%、24%、18%)[3]；以非校正鈣為標準，腎移植術后1年內，隨著時間推移高鈣血癥發生率逐步升高(術后1個月、6個月、1年時分別為12%、17%、18%)[7]，而術后2年、3年、4年高鈣血癥發生率[8]分別為14%、10%、10%。以校正鈣和非校正鈣為標準，腎移植術后1年內的高鈣血癥發生率的變化趨勢不相同。

隨訪時間和統計學方法的影響 常用的發生率統計方法有時點患病率和期間患病率。從期間患病率來看，入選患者術后時間各不相同，各文獻報道的發生率在5%～15%[9,12]。如前所述，術后血清鈣先下降后上升，并在術后3～6個月穩定在一定水平，部分高鈣血癥可自行緩解。也有報道血清鈣在術后第4周時達到最高水平[13]，這說明血清鈣水平達到峰值的時間因人而異。47.5%的患者出現一過性的低鈣血癥[9]。收集術后不同時間的數據或采用不同的統計學方法會得到不同的發生率。

術前繼發性甲狀旁腺功能亢進的影響 腎移植術后部分受者存在持續的甲狀旁腺功能亢進，腎移植術前和術后1年時的高PTH增加術后高鈣血癥風險[13]。透析時間越長，甲狀旁腺功能亢進程度越嚴重，從而增加術后高鈣血癥風險。近幾年隨著CKD-MBD概念的普及，術前甲狀旁腺功能亢進控制較好和透析時間縮短，使術后高鈣血癥發生率較以往降低。

基于上述各方面的原因，結合中華醫學會腎臟病學分會《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》(2013年)以及近期國外研究結果，建議將血清校正鈣>2.5 mmol/L作為高鈣血癥的診斷標準，并應在術后6個月以上時評估血清鈣。

腎移植術后高鈣血癥的發生機制

鈣平衡的調節機制 生理情況下，機體長期的鈣平衡有賴于腸道根據機體需要對鈣離子的吸收、骨的生成和吸收以及尿鈣的排泄。血清鈣離子濃度能被PTH和1,25(OH)2D精細調節，此外降鈣素、雌激素、催乳素等也能調節鈣平衡。圖2顯示甲狀旁腺分泌的PTH、腎分泌的1,25(OH)2D、骨分泌的FGF-23之間的相互作用以及對血清鈣、磷的影響。PTH和1,25(OH)2D之間的協同效應體現在促進腎小管對鈣的重吸收和骨吸收。腎、甲狀旁腺、骨、小腸之間相互作用，共同維持機體內鈣平衡。

圖2 PTH、1,25(OH)2D、FGF-23之間的相互作用及其對血清鈣、磷的影響[14-15]PTH：甲狀旁腺激素；1，25(OH)2D：1，25-二羥維生素D；FGF-23：成纖維生長因子23；：抑制效應；：促進效應；PTH的作用：作用于腎小管，促進鈣的重吸收而抑制磷的重吸收，升高血鈣、降低血磷；促進骨吸收，使骨鈣入血；通過激活腎內1-α-羥化酶而促進合成1,25(OH)2D；1,25(OH)2D的作用：促進小腸、腎小管吸收鈣磷，升高血鈣、血磷；既能通過增加破骨細胞數量，增強骨吸收，促進骨鈣、骨磷釋放入血，又能刺激成骨細胞活性，促進骨生成，總的效應是升高血鈣；抑制甲狀旁腺的PTH基因轉錄和分泌，抑制甲狀旁腺細胞增殖；FGF-23的作用：通過減少近端小管上1型鈉磷共轉運體的表達來加快尿磷排泄；通過下調1-α-羥化酶的表達來減少1,25(OH)2D的合成；直接作用于甲狀旁腺細胞來抑制PTH分泌

甲狀旁腺功能亢進 發生繼發性甲狀旁腺功能亢進的CKD患者的甲狀旁腺在初期多表現為多克隆彌漫性增生，之后可發展為結節性增生，此時甲狀旁腺上的鈣敏感受體(CaSR)和維生素D受體(VDR)均減少，導致甲狀旁腺對鈣離子反應性降低和對活性維生素D的抵抗，促進繼發性甲狀旁腺功能亢進[14]。腎移植術前透析時間越長，甲狀旁腺功能亢進程度越重。因為腎移植術后甲狀旁腺VDR和CaSR均下調表達，所以活性維生素D和高鈣血癥均不能有效抑制PTH分泌[14]，故部分腎移植受者存在持續的甲狀旁腺功能亢進，腎移植術前和術后1年時的高PTH增加術后高鈣血癥風險[13]。功能正常的移植腎可對PTH起反應，且產生活性維生素D，持續的高PTH和活性維生素D協同促進腎小管重吸收鈣和消化道吸收鈣，導致血清鈣升高。此外，腎移植術后由于毒素的清除，骨對PTH 的反應恢復正常，骨鈣釋放入血的速度快于骨形成[16]。持續的高PTH通過腎、消化道和骨的綜合作用，使血清鈣逐步升高，最終發生高鈣血癥。

FGF-23、低磷血癥和 1,25(OH)2D的影響 腎移植術后腎功能恢復，尿磷排泄和腎分泌1,25(OH)2D均正常。持續地高PTH抑制腎小管磷的重吸收，術后早期較高的FGF-23促進尿磷排泄，均易導致低磷血癥。1,25(OH)2D可促進小腸對鈣的吸收，并與PTH協同促進腎小管對鈣的吸收和骨吸收。低磷血癥和1,25(OH)2D升高均能引起高鈣血癥。

高鈣血癥對腎移植受者的危害

動物實驗表明，高鈣血癥可導致腎實質腎乳頭內鈣質沉著、腎小管或管周鈣鹽沉積，從而損害細胞功能。高鈣血癥與鏡下移植腎鈣質沉著、移植腎功能損害相關[4,17]。但也有研究發現高鈣血癥與移植腎鈣質沉著沒有相關性[18]。高鈣血癥對人/腎存活率的影響各家報道不一致。血清鈣水平與人存活率[19]、3年人/腎存活率[9]均無相關性。而其他研究表明高鈣血癥影響移植腎長期存活[4,5]。

血管鈣化在CKD患者中發生率很高，但在腎移植術后仍然加重[20]，這有可能增加腎移植受者心血管疾病風險。Kim等[9]研究表明腎移植受者高鈣血癥與心血管疾病無相關性。另外個案報告顯示腎移植患者高鈣血癥可引起胰腺炎[21]。

腎移植術后高鈣血癥的治療策略

預防和治療建議 透析時間及甲狀旁腺功能亢進程度是腎移植術后高鈣血癥最主要的影響因素。相對于尸體腎移植，活體腎移植術前透析時間更短，術后礦物質代謝紊亂恢復得更快，并發癥也較少[22]。因此，縮短術前透析時間、術前及術后控制好甲狀旁腺功能亢進是預防術后高鈣血癥的有效方法。

腎移植術后早期應每周測定血清鈣、磷水平，直至兩者達到穩定；CKD 1～3T、4T、5T期患者測定血清鈣、磷的時間間隔分別6～12個月、3～6個月、1～3個月，CKD 4T、5T期患者測定血清PTH的時間間隔分別6～12個月、3～6個月；對于接受CKD-MBD治療或者出現血清鈣、磷異常的患者可增加檢測頻率，以觀察藥物療效或不良反應。高鈣血癥發生率會隨術后時間的推移而逐步降低，部分高鈣血癥可自發緩解，故對于術后早期的輕度高鈣血癥(血清鈣<3 mmol/L)，可以先采取隨訪觀察血清鈣、PTH的辦法。血清鈣一般在術后3～6個月達到穩定狀態，故可隨訪觀察到術后1年[23]。

盡管術后高鈣血癥常見，但大部分血清鈣均<3 mmol/L，且無臨床表現，故高鈣血癥未引起重視，也無標準的治療方案。雙膦酸鹽是治療高鈣血癥的首選藥物，但其腎毒性限制了其在腎移植受者中的應用。理論上降鈣素是治療高鈣血癥的理想藥物，但因機體可迅速產生耐藥性，故其臨床應用往往無效或僅有一過性效果。切除甲狀旁腺可有效控制高鈣血癥，腎移植術后甲狀旁腺功能亢進持續1年以上且血清校正鈣>3 mmol/L時可考慮進行甲狀旁腺切除術[24]。

西那卡塞在腎移植術后的應用

降低血鈣的療效及停藥反應 西那卡塞是CaSR的變構激活劑，增強該受體對鈣離子的敏感性，而抑制PTH分泌，達到控制高鈣血癥的目的。2005年開始該藥被用于代替甲狀旁腺切除術治療腎移植術后高鈣血癥，使接受甲狀旁腺切除術的患者逐年減少[25]。一項Meta分析結果表明西那卡塞可有效控制腎移植術后高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進[26]。近幾年的研究進一步明確了西那卡塞可降低血清鈣和PTH[27-29]，但部分患者因不能耐受藥物不良反應而停藥[27-29]。

透析時予以西那卡塞治療的患者在腎移植術后停藥可引起反跳性高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進，而導致移植腎鈣質沉著發生率增加，因而建議腎移植術后不能立即停西那卡塞[30]。Paschoalin等[31]報道連續用藥1年后停藥時有50%的患者血清鈣升高，并重新用藥。腎移植術后長期使用西那卡塞可維持血清鈣正常，但停藥后血清鈣迅速升高，導致部分患者不能停藥，需長期維持治療。

西那卡塞對移植腎的影響 西那卡塞變構激活腎小管髓袢升支粗段的CaSR，促進腎小管分泌鈣離子。有3例西那卡塞相關的移植腎鈣質沉著的報道，其中2例血清肌酐和尿鈣升高，移植腎組織學檢查提示腎鈣質沉著[32-33]，其中1例經停藥、透析、水化等治療后腎功能恢復，重復腎穿刺組織學檢查提示腎實質鈣化較前明顯減輕；第3例血清肌酐正常，程序性腎穿刺組織學檢查提示腎鈣質沉著[34]。這些均為個案報道，未能明確西那卡塞與高鈣尿癥、腎鈣質沉著的關系。

Henschkowski等[35]對2005年～2009年的非隨機對照實驗進行Meta分析，發現用藥后3個月時血清鈣下降越多，移植腎功能下降越明顯。西那卡塞可造成移植腎功能損害[36]，但腎功能下降輕微，停藥后可恢復[35]。另有研究報道西那卡塞不會損傷移植腎功能[26,28-29]。因此，西那卡塞不會損害移植腎功能，但要重視西那卡塞相關的腎鈣質沉著，需密切監測血清鈣、尿鈣及腎功能，必要時行程序性移植腎穿刺術，從組織學角度探索西那卡塞的危害。

小結：高鈣血癥是腎移植術后常見的并發癥，尤其是術前透析時間長或嚴重甲狀旁腺功能亢進的患者更常見。持續嚴重高鈣血癥可加重異位鈣化，增加腎功能損害、心血管疾病及死亡風險，故需要積極尋找原因和治療，對提高腎移植受者的生活質量和遠期預后具有重要的意義?？s短術前透析時間、術前和術后控制好甲狀旁腺功能亢進是預防術后高鈣血癥的有效方法；切除甲狀旁腺和口服西那卡塞均能降低血清鈣，但要重視治療可能出現的不良反應。

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(本文編輯 律 舟)

Hypercalcemia after renal transplantation

ZHANGZhe,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Nanjing210016,China

As kidney function declines, there is a progressive deterioration in mineral and bone homeostasis in chronic kidney disease (CKD), with abnormal concentrations of calcium, phosphorus, PTH, or vitamin D metabolism, abnormal bone and extra-skeletal calcification. The clinical syndrome is defined as CKD-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney transplantation improves CKD-MBD greatly, but hypercalcemia is common in kidney transplant recipients. The studies report wide variation of prevalence. The prevalence of hypercalcemia is 15%～30% and 5%～10% within 1 year and 1 year after renal transplantation. The important causes for hypercalcemia are pre-transplantation duration on dialysis and persistent post-transplant hyperparathyroidism. The spontaneous resolution of hypercalcemia may happen in the early post-transplant period. Chronic severe hypercalcemia may exacerbate heterotopic calcification, resulting in higher risks of the kidney injury, cardiovascular diseases and death. So, finding out the causes and therapeutic interventions is important for recipients to improve quality of life and long-term outcomes.

renal transplantation hypercalcemia prevalence cinacalcet

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.019

第二軍醫大學金陵醫院(南京軍區南京總醫院)腎臟科 碩士研究生(張 喆) 國家腎臟疾病臨床醫學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-11-10