雷公藤多甙對原發性干燥綜合征伴間質性肺病的初步臨床觀察

楊青蘭，馬金秀，龐 玉，陳 乾，楊 朝

雷公藤多甙對原發性干燥綜合征伴間質性肺病的初步臨床觀察

楊青蘭，馬金秀，龐 玉，陳 乾，楊 朝

目的 觀察雷公藤多甙對原發性干燥綜合征伴間質性肺病(pSS-ILD)的療效和安全性。方法 收集pSS-ILD患者60例，分為雷公藤多苷組(A組)和環磷酰胺組(B組)。A組給予雷公藤多苷片口服20 mg/次，每日3次；B組給予環磷酰胺片口服0.1 g/次，1次/d。并且2組患者同時口服潑尼松片0.75 mg/(kg·d)1個月，然后潑尼松逐漸減量，每周減2.5 mg，至20 mg維持。觀察6個月，分析2組患者治療前后的癥狀評分(CAT評分)、6 min步行距離(6MWD)、肺功能、肺高分辨CT(HRCT)表現。結果 治療后，2組患者氣短咳嗽癥狀明顯改善(P<0.05)，6MWD明顯增加(P<0.05)，肺功能指標彌散功能(DLCO)和用力肺活量(FVC)增加(P<0.05)，肺HRCT明顯改善(P<0.05)，但2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。6 MWD步行距離與彌散功能(DLCO)、用力肺活量(FVC)呈正相關性(r=0.107，P>0.05；r=0.032，P>0.05),與肺HRCT積分呈負相關性(r=-0.511，P<0.05)。雷公藤多苷組未見明顯不良反應。結論 雷公藤多苷緩解pSS-ILD患者癥狀、改善肺功能及影像學改變等總體療效與環磷酰胺相當，而且耐受性良好。

原發性干燥綜合征；間質性肺??；雷公藤多苷；環磷酰胺

原發性干燥綜合征(pSS)是最常見的自身免疫性疾病之一，肺部受累高達42.3%，其中間質性肺疾病(ILD)占第一位[1]，是導致死亡的主要原因之一。pSS伴間質性肺疾病(pSS-ILD)病理特征早期為肺泡炎，對治療反應好，隨著病情進展，發展為肺纖維化治療困難，易導致呼吸衰竭和肺動脈高壓，預后較差。由于病因尚未完全闡明，目前治療方法有限，臨床公認的方法是使用糖皮質激素聯合環磷酰胺，但因環磷酰胺潛在致腫瘤、骨髓抑制、感染加重等不良反應使很多患者不能耐受。雷公藤多苷具有抗炎、免疫抑制、免疫調節作用[2]，已廣泛用于系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及各型難治性腎小球腎炎等自身免疫性疾病的治療。pSS也是自身免疫性疾病，且國內報道[3]用雷公藤多苷治療pSS可以明顯改善患者的眼干、口干及血清學免疫異常指標。由于用雷公藤多苷觀察pSS-ILD臨床療效的研究還較少，本課題通過與環磷酰胺比較，觀察雷公藤多苷對pSS-ILD的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2013年1月-2016年12月寧夏人民醫院呼吸科收治的pSS-ILD患者60例，男4例，女56例；年齡42～62歲，平均(52.1±8.8)歲。所有對象須同時符合pSS和ILD的診斷標準，pSS的診斷標準符合2002年美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS/ERS)修訂的診斷標準[4]。本課題的ILD病例根據臨床和影像學選取非特異性間質性肺炎(NSIP)，診斷[5]是在臨床排除感染后主要依據胸部HRCT上的特征性的表現診斷，即HRCT主要表現為雙肺對稱性中下肺野和胸膜下分布為主的片狀磨玻璃影，也可見網格狀影或牽拉性支氣管擴張，除此外符合以下2項中的至少1項，即：①有咳嗽、胸悶、氣促等呼吸道癥狀；②肺功能為限制性通氣功能障礙或彌散功能減退。

1.2 排除標準：①12周內使用任何免疫抑制劑或糖皮質激素者；②肺部感染、腫瘤與其他結締組織??；③慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘及肺結核； ④合并嚴重高血壓病、糖尿病及心、肝、腎功能衰竭者；⑤非閉經女性；⑥特發性肺間質病變。

1.3 治療方法：pSS-ILD患者隨機分為雷公藤多甙組(A組)30例和環磷酰胺組(B組)30例，A組患者口服潑尼松片0.75 mg/(kg·d)，早餐后頓服，連用4周后逐漸減量，每周減2.5 mg，至20 mg/d維持；雷公藤多甙片20 mg/次，3次/d。B組患者口服潑尼松片0.75 mg/(kg·d)，早餐后頓服，連用4周后逐漸減量，每周減2.5 mg，至20 mg/d 維持；環磷酰胺片，100 mg/d，1次/d。2組患者的觀察時間6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 有效性評價：①氣短、咳嗽等癥狀評分(生活質量評價CAT量表評分)，所有患者在治療前后完成8道問題，記錄得分，分值越高癥狀越重；②運動能力檢查，6 min步行距離(6 MWT)[6]在室內一條呼吸科走廊進行檢測，來回往返，記錄步行6 min的距離。要求患者盡可能快走，在需要情況下減速、停止、休息，一旦有能力時要繼續行走，行走結束記錄行走距離。③肺功能檢查，主要記錄用力肺活量(FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO),結果用實際值占預計值的百分比表示，FVC占預計值百分比<80%為異常，DLCO占預計值百分比<70%為異常。④肺HRCT積分[7]，對隆突層面、肺門層面、膈肌層面及膈肌下4個層面的間質影像學表現進行評分，0分表示無本征象，1分表示累及范圍<25%，2分表示累及范圍在25%～50%，3分表示累及范圍在51%～75%，4分表示累及范圍>75%。

1.4.2 安全性評價：監測患者血常規、肝腎功能治療前后的變化，記錄藥物相關不良反應的發生率。

2 結果

2.1 2組患者一般資料：2組男性分別為2例，女分別為28例；A組年齡(50.3±7.7)歲，病程(5.4±3.9)個月；B組年齡(48.4±8.1)歲，病程(4.8±3.2)個月?；颊呷虢M時性別、年齡及病程差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組患者癥狀比較：治療后2組患者的氣短和咳嗽評分(CAT評分)較治療前均有降低，癥狀得到緩解，差異有統計學意義(P<0.05)；運動能力比較，2組患者的6 MWD較治療前均有增加(P<0.05)；治療后2組間的CAT評分和6MWD比較,差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者癥狀評分和運動能力治療前后的比較±s)

2.3 2組患者肺功能指標比較：治療后2組患者的FVC和DLCO較治療前均增加，肺功能得到改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后2組患者肺功能比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者肺功能指標治療前后的比較±s)

2.4 2組患者胸部HRCT積分的比較：治療后2組患者的胸部HRCT積分較治療前均降低，提示肺間質病變有吸收，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者積分變化值比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者高分辨肺CT積分治療前后的比較(分，±s)

2.5 6 MWD與肺功能、肺HRCT積分的比較：6 MWD步行距離與肺功能呈正相關性，與肺HRCT積分呈負相關性，見表4。

表4 6 MWD與肺功能、肺CT積分的相關性

2.6 安全性分析：治療期間，B組出現3例上呼吸道感染，3例血小板減少，2例次白細胞減少，2例轉氨酶升高1倍，頭暈、耳鳴、惡心1例。A組未出現明顯不良反應。

3 討論

肺由豐富的膠原、血管等結締組織構成，因而成為pSS較易受累的器官之一。pSS呼吸系統受累可以表現為支氣管炎、肺大泡和間質性肺炎等[8]。以肺間質病變(ILD)最為常見，文獻報道[9]的發生率差異較大，為9%～60%；肺間質病變病理學特征早期為炎性細胞浸潤，隨之才是成纖維細胞增生和膠原沉積，為應用激素和免疫抑制劑治療pSS-ILD提供了理論基礎[10]。

糖皮質激素是目前臨床上治療結締組織病相關間質性肺病(CTD-ILD)的基礎藥物，對肺泡或肺間質中有炎性滲出的良性病理過程反應較好，對已纖維化或不伴炎性滲出的病變效果甚微。激素可以通過抑制中性粒細胞和淋巴細胞的遷移，降低免疫復合物的水平，抑制炎癥及免疫過程，減少肺泡巨噬細胞，抑制其分泌白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-a、轉化生長因子-β1(TGF-β1)等細胞因子，下調成纖維細胞TGF-β1的mRNA表達，并抑制其活性。

環磷酰胺是細胞周期非特異性細胞毒藥物，它需要經過肝臟微粒體細胞色素p450氧化，產生烷化活性代謝產物，進入靶細胞與DNA烷化，抑制了成纖維細胞DNA和組蛋白的合成，從而抑制細胞的分裂和增殖;對多種免疫細胞有殺傷作用，抑制體液免疫，阻止了特異性抗體的產生;抑制細胞免疫，使T淋巴細胞介導的免疫反應得到控制，且抑制作用持久。聯合應用這兩種藥物，確能取得較好的臨床療效[11]，但是該治療方案不良反應仍較安慰劑增多，而且停用1年后，其療效與安慰劑沒有差異[12]。

pSS的發病受多種因素的影響，國內外多數學者[ 13-14]認為，T細胞的失衡以及 NF-kB信號通路的異?；罨?，參與了pSS的組織損傷過程。其中T細胞介導的免疫功能改變以及多種細胞因子的表達，導致了疾病發生，促進了炎癥的發展[15]。雷公藤多甙可用于結締組織疾病、腎病及皮膚病變等病變的治療，具有免疫抑制作用。主要表現在對細胞和體液免疫均有抑制作用，能抑制免疫細胞、T細胞和巨噬細胞，對細胞周期多個階段可抑制T細胞增生，間接抑制B細胞和體液免疫，促進活化的T細胞凋亡，抑制多種抗原呈遞細胞活化，抑制抗體的產生。雷公藤多苷能下調、抑制 NF-kB 通路，抑制炎癥介質產生，抑制多種炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等分泌，使趨化粒細胞、單核/巨噬細胞受影響而發揮抗炎作用，從而抑制炎癥反應[16]。研究表明[17]，單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)引起多種炎性細胞在肺內聚集，刺激成纖維細胞合成膠原，雷公藤多苷能明顯抑制肺泡上皮細胞單核細胞趨化因子MCP-1的合成和成纖維細胞的生長。本文研究顯示，雷公藤多苷可以改善pSS-ILD患者的呼吸道癥狀、肺功能及促進肺部病變的吸收，可能通過抑制炎癥因子起作用。

有研究顯示，大部分患者經治療后，主觀感覺迅速好轉，但肺CT和肺功能緩慢改善[18]。使用免疫抑制劑后至少3～6個月評價療效，對于嚴重患者6～12個月是遠遠不夠的。本研究觀察期為6個月，患者肺HRCT主要表現為NSIP，以炎性病變為主，預后相對較好，與文獻報道一致。6 MWD簡便易行，它與肺功能和HRCT表現有很好的相關性，可通過檢測6 MWD評估療效，避免過多行肺的CT檢查。

本研究顯示，環磷酰胺組出現上呼吸道感染、血細胞減少、惡心、頭暈、耳鳴、轉氨酶升高等不良反應，雷公藤多苷組未見明顯不良反應。雷公藤多甙可以改善肺功能，緩解癥狀，促進肺部炎癥的吸收，療效與環磷酰胺相當，且副反應少，患者耐受性良好，提高了治療的依從性。

本文僅選擇了干燥綜合征伴間質性肺病患者，不涉及其他結締組織疾病，且HRCT主要為非普通型間質性肺炎(UIP)，未針對UIP患者，觀察時間也較短，雷公藤多苷的長期確切療效和安全性仍需大樣本的臨床觀察，從而確定其在該領域的治療地位。

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關于“題目”的要求

題目應力求簡明、醒目，反映出文章的主題。中文文題一般以20個漢字以內為宜，最好不設副標題。一般不用標點符號，盡量不使用縮略語。

標題。層次文中節段層次序號分別用“1”“1.1”“1.1.1”,一般以三級為宜。文內并列條文序號用圓圈碼,如①、②、③……表示。

Effect of tripterygium polyglucoside in the patients of primary sj gren′s syndrome-associated interstitial lung disease

YANGQinglan,MaJinxiu,PANGYu,CHENQian,YANGChao.

DepartmentofRespiratoryMedicine,People'sHospitalofNingxia,Yinchuan750002,China

YANGZhao,Email:greentree66611@sina.com

Objective To observe the efficacy and safety of tripterygium polyglucoside(TP) in the treatment of primary sjgren′s syndrome-associated interstitial lung disease(pSS-ILD).Method 60 patients with pSS-ILD were randomly divided into TP group(A) and cyclophosphamide(CTX) group(B).Group A patients

oral TP (20mg each time,3 times per day).Group B received oral CTX(0.1 g each time，once a day).At the same time,two groups of patients took prednisolone 0.75 mg/(kg·d) for one month,then reduced 2.5 mg weekly until 20mg maintained.The period of observation was 6 months.The symptoms changes(CAT scores),6-minute walk distance(6 MWD),lung function,lung HRCT scores were assessed before and after the treatment.Results Shortness of breath and cough symptoms were improved significantly(P<0.05)，6MWD were increased significantly(P<0.05)，pulmonary function results of diffusing capacity of the lung for carbon monoxide(DLCO),forced vital capacity(FVC) were increased (P<0.05)，lung HRCT was significantly improved(P<0.05).But there was no significant difference in between the group A and group B(P>0.05).6 MWD was positively correlated with the pulmonary function indexes (DLCOr=0.107，P<0.05，FVCr=0.032,P<0.05)，negatively correlated with lung HRCT scores(r=-0.511,P<0.05).No obvious adverse events were found in the TP group.Conclusion TP has comparative effect as CTX in the remission of symptoms,lung function and HRCT manifestations of pSS-ILD patients.TP is generally well-tolerated.

Primarysjogren′ssyndrome;Interstitiallungdisease;Tripterygiumpolyglucoside;Cyclophosphamide

10.13621/j.1001-5949.2017.06.0499

寧夏自然科學基金資助項目(NZ15198)

寧夏人民醫院呼吸內科，寧夏 銀川 750002

楊青蘭(1966-)，女，碩士研究生，副主任醫師，主要從事間質性肺疾病的研究方向。

楊朝，Email：greentree66611@sina.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170614.1314.010.html

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2016-12-03 [責任編輯]李 潔