姜黃素類化合物與肝癌細胞

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摘要：肝癌的發病率和死亡率較高，且患者預后較差。姜黃素類化合物是從中藥姜科植物或姜黃中提取的多酚類物質，可選擇性的作用于肝癌細胞。近年來，有關姜黃素化合物對肝癌細胞的研究日漸增多。通過綜述近年來姜黃素類化合物抗肝癌作用及其機制，為相關研究提供參考。

關鍵詞：姜黃素；肝癌；作用機制

中圖分類號：R285文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）08-0084-03

肝癌對人類生存健康具有嚴重威脅，其發病率和死亡率均居于前列，超過半數的肝癌死亡例發生于我國，患者預后較差，5年觀察生存率僅為89%[1]。姜黃素類化合物為從中藥姜科植物或香料姜黃中提取的一類多酚類物質，主要包括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素等，藥理作用廣泛，如抗炎、抗氧化和抗腫瘤等作用[2]。由于姜黃素類化合物對正常肝細胞的毒副作用小，能選擇性的作用于肝癌HepG2，SMMC7721，BEL7402，Huh7等細胞[3]，使得該類化合物對肝癌細胞的研究成為熱點。本文就近年來姜黃素類化合物對肝癌細胞的作用及其機制進行綜述，為姜黃素類抗肝癌研究提供參考。

1誘導細胞凋亡

細胞凋亡是一種受相關酶或基因調控的高度有序化主動死亡過程，包括線粒體、死亡受體兩種經典途徑。姜黃素可使線粒體膜上抑凋亡蛋白Bcl-2，Survivin，TCTP，Mcl-1或促凋亡蛋白Bax等失平衡，進而降低線粒體膜電位，促進線粒體細胞色素c等釋放，引起Caspases級聯反應或直接作用于核內DNA，誘發肝癌細胞經線粒體凋亡。細胞內活性氧或游離鈣的增加為細胞凋亡的起因之一。姜黃素可刺激肝癌細胞活性氧增加或游離鈣大量釋放，使線粒體膜電位下降釋放凋亡相關因子，誘導細胞凋亡[4]。survivin基因在肝癌細胞中的表達被抑制，導致姜黃素類藥物治療效果下降，其原因與調節Bcl-2和Bax蛋白表達有關[5]。

細胞表面的死亡受體屬于腫瘤壞死因子超家族，主要有TNFR1，Fas，DR3，DR4，DR5，DR6，NGFR等。死亡受體與配體結合，通過死亡結構域激活caspase 8繼而直接或間接激活caspase 3引起細胞凋亡發生[6]。Huh7細胞經姜黃素處理后，可引起Fas和FasL的表達快速顯著增加，使caspase 3活化及PARP切割[7]。

2調控細胞周期

細胞周期由細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶以及細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent kinase inhibitors，CKIs）共同調控，姜黃素可抑制肝癌細周期進程，涉及上調p21Waf1/Cip1等CKIs蛋白，抑制組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）活性和表達，起抗腫瘤作用[8]。

3抑制腫瘤侵襲與轉移

細胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）為具有多種功能的粘附因子，細胞粘附因子的過度表達可促進腫瘤轉移和侵襲。姜黃素可下調肝癌細胞中的粘附因子ICAM-1，VCAM-1的表達水平[9]，抑制肝癌細胞中MMP-2，MMP-9的蛋白表達[10]來抑制腫瘤侵襲與轉移。

4提高細胞自噬水平

細胞自噬作為一種防御機制，可清理受損的線粒體和過氧化物酶體，維持細胞正常功能，發揮抗腫瘤作用。自噬進程中自噬體的形成由自噬相關基因（autophagy-related gene，ATG）介導，且ATG可介導微管蛋白LC3-I向LC3-II轉化[11]。姜黃素可以上調微管蛋白LC3的表達以及LC3-II/LC-3I比值，在自噬體的成熟及與溶酶體融合的進程中起重要作用，可增加自噬通量及自噬活性，最終使自噬體數量增加[12]。

5抑制腫瘤血管的生成

腫瘤細胞的快速生長依賴于血管的形成，新生血管為腫瘤細胞提供生長所需的養分，微血管有利于腫瘤細胞擴散轉移。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促進血管內皮細胞增殖分化，抑制VEGF的表達，可起到抗癌作用。姜黃素可通過下調肝癌細胞VEGF的表達，抑制腫瘤血管生成[13]。

6改變腫瘤生長的微環境

生長迅速的腫瘤細胞會導致微環境缺氧，腫瘤細胞誘導基因表達來適應缺氧環境，如產生缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1），維持腫瘤細胞氧平衡。HIF-1基因有α和β兩個亞基，其中HIF-1α基因高水平表達，與腫瘤的進展程度正相關[14]。姜黃素則可顯著降低肝癌細胞中HIF-1α蛋白表達水平，從而抑制由缺氧導致的腫瘤細胞生物學行為[15]。

7抑制端粒酶的活性

抑制肝癌細胞的無限增殖和分化，可作為惡性腫瘤的治療方法之一。端粒酶是一種維持細胞分裂增殖的合成酶，端粒酶的活性在正常細胞中表現抑制，在惡性腫瘤細胞中激活，是惡性腫瘤無限分裂增殖的原因之一[16]。姜黃素可抑制肝癌細胞端粒酶hTERT-mRNA的轉錄，降低端粒酶的活性[17]。[JP]

8調節腫瘤細胞的信號傳導通路

細胞內存在多種細胞信號傳導通路，細胞信號傳導通路具有調控細胞增殖分化等生理功能，調節腫瘤細胞的信號傳導通路，具有抑制腫瘤增殖分化，促進腫瘤凋亡的作用。姜黃素可調節多條腫瘤細胞信號傳導通路，包括激活AMPK[18]信號傳導通路，抑制p38[10]，p-ERK1/2[19]，wnt[20]，Notch1[21]，PI3K/AKT以及STAT3[22]信號傳導通路，活化后的核轉錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是細胞中重要的信號傳導因子，參與細胞生長分化等多種生理功能，姜黃素亦可以抑制信號傳導因子NF-κB[23]的活性，從而發揮抗腫瘤作用。

9逆轉肝癌細胞的多藥耐藥性

肝癌多藥耐藥性是患者化療差或者無效的原因之一，姜黃素類可逆轉部分化療藥物的耐藥性。姜黃素可逆轉對Bel7402/5-FU細胞的耐藥性，抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，機制可能是降低耐藥蛋白MRP1，LRP，P170的表達及上調PDCD5的表達[24]，還可下調P-糖蛋白和熱休克蛋白70逆轉耐熱HepG2細胞的阿霉素耐受性[25]。

綜上所述，姜黃素類化合物對肝癌細胞的作用具有靶點性，涉及多重機制，包括誘導細胞凋亡、抑制腫瘤侵襲與轉移、抑制腫瘤血管生成、阻斷細胞的信號傳導通路等。此外，還有學者從蛋白質組學整體角度研究姜黃素對肝癌細胞的作用[26]，對于藥理作用復雜的中藥抗腫瘤研究更具優勢。隨著研究者對姜黃素類藥物的研究探索，姜黃素類藥物作為抗癌藥物，有較好的發展前景。

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